RET基因是我们每个人都会携带的原癌基因，机体正常细胞的生长离不开它。但当RET基因发生致病性突变（点突变或融合突变）时，可引起细胞过度生长、增殖导致肿瘤发生。从这一角度看，RET是一个肿瘤驱动基因。RET基因激活突变与人类恶性肿瘤的发生是密切相关的——RET基因点突变常见于甲状腺髓样癌；而RET基因融合突变在肺癌、甲状腺癌、食管癌等常见肿瘤中都可出现。
本期小编将带大家回顾针对RET突变的靶向药，并重点介绍近期明星药物BLU-667。
目前针对RET基因的靶向药
1.凡德他尼、卡博替尼（XL184）和仑伐替尼（E7080）：这三种药物虽针对RET，但属泛靶点靶向药，针对多个靶点而不够“专一”和“精准”，多靶点的抑制增加了其毒性，限制了临床应用。
2.BLU-667和LOXO-292：特定靶点靶向药，专门针对RET驱动基因突变，因作用“专一”和“精准”，因此临床疗效好，副反应小。近两年来BLU-667的研究结果令人激动，以下作详细介绍。
BLU-667前期研究数据
BLU-667是由BlueprintMedicines公司开发的一种高效且选择性的口服抑制剂，其靶向致癌RET-融合和抗性突变。临床前研究结果表明，在融合有KIF5B-RET的Ba/F3细胞中，BLU-667能抑制RET的自磷酸化，其效果比卡博替尼等要好10倍以上。
去年的AACR2018大会上，研究者首次公布了BLU-667的I期数据：该药对非小细胞肺癌（NSCLC）的客观缓解率（ORR）达50%，治疗时间最长的患者已经持续缓解11.4个月，仍在继续缓解；最小有效剂量为每天一次60mg，最大耐受剂量为每天一次400mg；最常见的1级副作用为便秘，3至4级副作用较少。这表明BLU-667在具有很好疗效和持续作用效果的同时，毒副反应低。
BLU-667最新研究结果
今年5月31日在美国芝加哥召开的ASCO年会上，BLU-667的疗效佳绩再次吸引了所有研究者的注意力，一起来看最新研究数据。
1、BLU-667用于NSCLC：
研究采用400mg QD起始剂量，入组120例初治或经治的RET融合NSCLC（其中KIF5B-RET型为66%，CCDC6-RET型为13%，其他类型占21%）。
1）ORR超过50%：
在可评价疗效的48例患者中，27例疗效达部分缓解（PR），1例达完全缓解（CR），ORR为58％；疾病控制率（DCR）为96％。对先前接受过含铂化疗的35例患者，1例达CR，20例达PR，DCR为100%（图1）。
图1 BLU-667治疗RET融合突变晚期NSCLC具有很好的抗肿瘤活性
2）持续的肿瘤缓解时间：
28例达PR的患者中，19例（68%）患者的持续缓解时间超过6个月（图2）。
图2BLU-667治疗RET融合突变晚期NSCLC作用持续
3）是否接受免疫治疗、RET的融合类型、是否存在脑转移不影响疗效：
既往是否接受过接受抗PD-1/PD-L1治疗并不影响BLU-667的治疗疗效（图3A）；RET融合类型与BLU-667的疗效关系也不大（图3B）；此外，中枢神经（CNS）累及与否也不影响BLU-667的疗效（图3C）。表明BLU-667具有潜在广泛的应用群体。
图3是否接受抗PD-1/PD-L1治疗（A）、RET的融合类型（B）、是否脑转移（C）不影响BLU-667疗效
4）安全性好：
400mg QD起始剂量下，BLU-667治疗相关毒性通常为低级别且可逆转。3级以上不良事件主要有中性粒细胞减少（13%）、高血压（13%）、贫血（7%）、AST升高（5%）。
2、BLU-667用于甲状腺癌：
研究入组64例RET突变的甲状腺髓样癌患者（36例M918T，10例C634R / S / W，3例V804M，15例其他突变）和5例RET融合的甲状腺癌乳头状癌患者（3例NCOA4-RET型，2例CCDC6-RET型）。其中，58％的患者先前有接受多激酶抑制剂治疗。
1）客观缓解率超过50%、作用持续、是否接受过多靶点RET抑制剂治疗不影响疗效：
在可评估疗效的32例甲状腺髓样癌患者中，1例达CR，17例达PR，ORR为56％；DCR达97％（图4）。其中，26例（81%）患者持续响应时间≥6个月；是否接受过多靶点RET抑制剂治疗不影响疗效。在可评估的6例甲状腺乳头状癌患者有5例疗效达PR，其中有5例继续治疗时间超一年。
图4 BLU-667抗甲状腺癌的疗效
2）安全性好：
400mg QD起始剂量下治疗相关毒性小且可逆，无停药患者。3级以上不良事件主要包括高血压（15%）、中性粒细胞减少（7%）、低钙血症（4%）。
以上结果表明，针对RET驱动基因突变的NSCLC或甲状腺癌患者，BLU-667均表现出50%以上的ORR和90%以上的DCR，且肿瘤患者具有持续性、与RET突变类型无关；且耐受性好。这些临床研究数据均验证了RET的选择性靶向活性。
如何入组BLU-667临床研究
BLU-667具有极好的前期数据，但目前仍在临床试验阶段，还未上市。
那么如何加入BLU-667临床研究呢？
2018年，基石药业通过与Blueprint Medicines达成合作，获得了包括BLU-667在内的三种药物在国内的独家开发和商业化授权。2019年3月18日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准RET抑制剂BLU-667在中国的I期临床试验，该试验作为国际ARROW研究的中国部分。ARROW研究是国际多中心临床试验，总共拟入组422人，其中中国90人。本试验的适应症是甲状腺髓样癌、含有RET 融合的NSCLC和其他含有RET变异的晚期实体肿瘤。国内研究中心设在天津市肿瘤医院，主要研究者是高明主任。目前试验已经开始招募患者，请RET病友多留意和询问。
小结
针对RET驱动基因突变的NSCLC或甲状腺癌患者，BLU-667表现出极佳的疗效和可耐受的不良事件。BLU-667的潜在应用人群是RET突变的NSCLC和甲状腺癌。NSCLC约有1%-2%的患者具有RET基因融合；在甲状腺髓样癌中有超过60%的患者存在RET基因突变，而在甲状腺乳头状癌中有10%的患者存在RET基因融合。目前，ARROW临床试验还在进行中，我们非常期待后续的研究结果，也期望这项临床试验能早日推动BLU-667上市，以造福更多人群。
"
