研究者的一次小倔强，晚期卵巢癌的一个大进步！
作者丨贾刚 东南大学 / 河南省人民医院
来源丨医学界肿瘤频道
提到女性癌症，很多人首先会想到乳腺癌、宫颈癌。没错、这两种癌症确实出镜率蛮高的，乳腺癌稳坐女性癌症龙头交椅、基数大，关注度自然就起来了；宫颈癌要感谢HPV疫苗一波又一波上市带来的蝴蝶效应，当然宫颈癌本身也很严峻啦。
不过我们今天谈及的卵巢癌呢，属于人狠话不多的类型。以上两位如果已是烂大街、臭名昭著，卵巢癌则是神龙见首不见尾。难发现、难诊断、难治疗，大多数患者初诊即为已有腹膜播散的晚期卵巢癌，死亡率多年来居高不下，真的是愁煞人。
难道就眼看着它作威作福，来一阵妖风就卷走一个人的性命？
悟空没有来。庆幸的是，新英格兰医学杂志（NEJM）还在摇旗呐喊。
来自荷兰癌症研究院的研究者于NEJM上发表了一项多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究。结果发现，对于III期卵巢上皮癌来说，静脉化疗间期的细胞减灭术同步单次腹腔热灌注化疗可以显著延长患者的无复发生存期（RFS）和总生存（OS），同时不良反应的发生率未见明显增加。
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山重水复疑无路，卵巢癌治疗举步维艰
磨刀不误砍柴工。所以在谈这个研究之前，我们先来了解下卵巢癌的治疗现状。
前面提到，大多数患者初诊即为已有腹膜播散的进展期病变，因而目前的治疗策略主要是最大程度地减轻肿瘤负荷，有两种方法：
一是通过细胞减灭术序贯6个周期的PC（紫杉醇+卡铂）方案全身化疗；
二是PC方案全身化疗期间行细胞减灭术（先行3个周期新辅助化疗）。
然而，经过上述治疗，仍有为数不少的患者会出现复发、转移，实际疗效差强人意。
这时候，我们就要提到腹腔灌注化疗了。
理论上，腹腔灌注化疗比全身静脉化疗能够更高效地消除腹膜表面的残留病灶。研究表明，对于III期卵巢癌，细胞减灭术后行静脉和腹腔联合化疗有助于提高OS，但伴随而来的治疗相关不良反应，如：导管相关并发症、消化道及肾脏不良反应等，又使得该方案应用受到限制。
肿瘤细胞减灭术同步单次腹腔灌注化疗可以规避上述的多种不良反应。
为了保证疗效，腹腔灌注化疗可以在加热（43℃）的条件下实施。
因为热疗本身可以抑制血管新生，促进蛋白变性产生细胞毒作用，还可以诱导肿瘤细胞凋亡、激活热休克蛋白，诱发自然杀伤作用。
除此之外，热疗也可以和化疗发挥协同作用：促进化疗药物在腹膜表面肿瘤组织的渗透同时通过组织DNA修复来增强肿瘤对化疗药物的敏感性。
所以，肿瘤减灭术同步单次腹腔热灌注化疗的疗效是值得期待的，但是缺乏随机对照临床研究的结果支持。
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柳暗花明又一村，联合疗法扬长避短！
切入正题！上述情况弄清楚了，这项研究的重要性也就凸显出来了，肿瘤减灭术联合单次腹腔热灌注化疗会不会成为晚期卵巢癌患者的一颗幸运星呢？
一起来检阅下这项研究成果。
图1.患者的入组、随机及随访
该研究选取经过3周期PC方案静脉化疗之后达稳定以上疗效的卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者，遵从最小化原则随机分成对照组和实验组，分别（在静脉化疗的间期）给予单纯的肿瘤减灭术（以下简称手术）和肿瘤减灭术联合单次腹腔热灌注化疗。
表1.两组患者的基线疾病和手术信息
各组按照既往是否手术、手术的医院以及腹腔病灶的个数（0-5个，6-8个）进行危险分层。评估两组在疗效和不良反应方面的差别：主要研究终点是RFS，次要研究终点是：OS和不良反应。
从2007年4月到2016年4月，10年间，共选取来自荷兰和比利时的8个研究中心的245名患者入组。中位随访期达4.7年的时候，245人中共有137人死亡，72人复发，其中83%的复发基于影像学检查结果，另17%则单纯根据CA125升高来判断。
联合疗法疗效优越
图2. 两组无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）曲线
意向性治疗分析数据显示：
无复发生存
手术联合腹腔热灌注化疗组的无复发生存率为19%，而单纯手术组仅为11%。
手术联合腹腔热灌注化疗组的中位无复发生存期为14.2个月，比单纯手术组（10.7个月）延长了3.5个月。
总生存
手术联合腹腔热灌注化疗组死亡率为50%，单纯手术组为62%。
手术联合腹腔热灌注化疗组的中位生存期为45.7个月，比单纯手术组（33.9个月）延长了11.8个月。
两组安全性无差异
表2.从随机到最后一次化疗完成之后6周内两组不良反应情况对比
安全性方面，在治疗期间及治疗之后的6周内，两组均有超过95%的患者发生了至少一种不良反应（任何级别），没有统计学差异；
且两组发生3/4级不良反应的比例也相当（25% vs 27%），常见的3/4级不良反应是：腹痛、感染和肠梗阻。
两组在健康相关的生活质量方面没有明显差异。
- 单纯手术组和联合治疗组从手术结束到开始再次静脉化疗的时间分别是30天和33天；
- 完成后续三个全身化疗方案的比例相当（单纯手术组90% vs 联合治疗组94%）；
- 单纯手术组中有11人、联合治疗组中有9人在复发后未再行进一步治疗。
结果还用说吗？手术联合腹腔热灌注化疗妥妥地赢了！
来，我还是说一下吧。
对于能完整或最大限度切除肿瘤病灶者，相比单纯细胞减灭术，细胞减灭术联合单次腹腔热灌注化疗可以使无复发生存期延长3.5个月，中位总生存期延长 11.8个月，并且联合组的治疗安全性均显示良好。
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换个姿势，烫手山芋也能吃出惊喜
好了，是时候总结升华了。
我们之前已经说过，由于腹膜复发是卵巢癌治疗失败的主要原因，手术联合腹腔灌注化疗并非新鲜事。
既往研究表明，对于III期卵巢癌，减瘤术后给予6个周期的静脉联合腹腔灌注化疗对比6个周期的静脉化疗，可以延长16个月的中位生存期，痛苦的是，这种联合方案的不良反应也明显增加，患者苦不堪言，依从性也较差，直接拴住了临床应用的一只脚。
腹腔灌注化疗还真是个烫手山芋……但我非要尝一口不可。不能多次做，那我只做一次行不行？
于是研究人员开展了此项研究，首次前瞻性地对比了在进展期卵巢癌静脉化疗间期，细胞减灭术联合和不联合单次腹腔热灌注化疗的疗效及不良反应。于是才有了NEJM的这个版位，最后才有了界哥在这里忙不迭地叨叨。
不过，这项研究只是一个开始，关于两种治疗方式更全面的对比，以及对于首先实施了细胞减灭术的患者，同步单次热灌注化疗是否比序贯多次灌注/静脉化疗更优，尚需要进一步的研究。
插一个题外话，本研究中单纯手术组的RFS和OS均短于之前的(GOG)–172 研究中的对照组，因为后者只纳入可以直接进行减瘤手术的患者（更早期）作为研究对象，并且两个研究对主要研究终点的定义也不同：
该研究中，除了影像学的指标之外，同时把符合GCIG标准的CA125升高也作为复发的标志，与单纯以影像学作为评价复发的标准相比，复发率相对被高估，中位无复发生存期（mRFS）及中位总生存（mOS）相对被低估。
另外，研究中还有一个比较有意思的现象：
联合组的mOS比单纯手术组延长了12个月，而mRFS却仅延长了3.5个月，与此同时，两组在mOS和mRFS的相对风险比则非常接近（0.66 vs 0.67）。
这种绝对值和相对值之间的差异提示联合单次腹腔热灌注对生存期的影响比对复发风险的影响更加显著，这一现象和之前的(GOG)–172 研究结果一致，提示腹腔热灌注化疗可能有独立于降低腹膜复发之外的生存获益机制，非常值得进一步研究。
期待研究者们继续大开脑洞吧！
想要原文献的朋友们，文末留言哦~
界哥嘚啵嘚
一次就好，我带你去看天荒地老~
最后，搞个小投票吧，刚好办公室角落堆积了一些医学界定制日历，想着都3月了，再不送出去，就该着手定制2019年的了……
所以问问大家，希望界哥以什么样的口吻来行文呢？麻烦有心人在下面投票，单选题说不清的，也可以文末留言，可以拍砖（当然也可以夸赞~），也可以提出更多建议，看你有眼缘，界哥擦擦日历上的灰就出手了~
参考文献
van Driel WJ, Koole SN, Sikorska K, et al.Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer.N Engl J Med. 2018 Jan 18;378(3):230-240. doi: 10.1056/NEJMoa1708618.
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