乳腺癌和肺癌仍然是世界上导致女性因癌症而死亡的两个最主要的原因。因为降低这两种癌症高死亡率方面的进展有限，患者们迫切需要新的药物和防治策略。日前在《Cancer Prevention Research》期刊上发表的两项研究表明，一种名为 I -BET-762 的 BET（bromodomain and extra-terminal）小分子抑制剂不但可以在小鼠肿瘤模型中将已有肿瘤细胞的数目削减 80%，而且可以防止 50% 的人类癌前细胞发生癌变。
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BET 家族蛋白能够通过蛋白中的溴结构域与乙酰化的染色质结合，从而在表观遗传学水平上对基因表达进行调控。目前有的 BET 抑制剂正在临床试验中检验它们治疗包括白血病、淋巴瘤、脑瘤和骨髓瘤在内的多种癌症的疗效。密西根州立大学（Michigan State University）药理与毒理学系的副教授 Karen Liby 博士率领的研究团队发现，抑制 BET 家族蛋白功能的 I -BET-762 小分子抑制剂能够在肿瘤细胞和免疫细胞中抑制包括 c -Myc，pSTAT3 和 pERK 在内的多个与癌症发生相关的重要基因的表达。这不但导致了肿瘤细胞增生的停滞，而且改变了肿瘤微环境中免疫细胞种群的分布。在乳腺癌和肺癌小鼠模型中，I-BET-762 都可以显著推迟肿瘤的发展。
Karen Liby 博士和 Jamie Bernard 博士（图片来源：Michigan State University 官方网站）
而 Karen Liby 博士的同事，药理与毒理学系的助理教授 Jamie Bernard 博士则将 Liby 博士的发现应用在癌前细胞上。这些细胞有可能成为致癌细胞，但是它们还没有完全癌变。
“将近 50 万新癌症患者的肿瘤与肥胖症有关，”Bernard 博士说：“有证据表明，内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）和高脂肪饮食（high-fat diets，HFD）会增加癌症患病风险。虽然目前的癌症治疗方法能够降低癌症的死亡率，但是与肥胖相关的癌症案例数目还在不断增加。”
VAT 分泌的 FGF- 2 能够刺激上皮细胞的癌变，而 Bernard 博士率领的研究团队发现携带 VAT 的小鼠的表皮组织中 c -Myc 表达水平升高。基于 I -BET-762 降低肿瘤细胞中 c -Myc 基因表达的功能，研究人员决定检测它能否抑制 VAT 和 FGF- 2 导致的细胞癌变。实验结果表明在 VAT 激发癌变的细胞培养模型和 FGF- 2 激发癌变的小鼠模型中，I-BET-762 能够显著降低 VAT 和 FGF- 2 引发的细胞癌变并且在几种皮肤和乳腺上皮细胞系中抑制 VAT 引发的 c -Myc 基因表达。
虽然 I -BET-762 只能显著推迟而不能完全防止脂肪组织引发的癌变，但是这些研究表明从表观遗传学角度来阻断肥胖与癌症之间联系的可行性。由于 BET 家族蛋白只是多种表观遗传因子之一，有理由相信靶向其它表观遗传机制的单一或组合疗法，可能更有效地阻断肥胖与癌症之间的联系。鉴于肥胖症在世界范围的流行程度和它对癌症发生的作用，这项研究将为防治众多高危患者的癌症发生带来重大影响。
参考资料：
[1] Preclinical study shines a light on BET inhibitors’ potential to prevent obesity-related cancer growth
[2] Promising drug may stop cancer-causing gene in its tracks
[3] A BET Bromodomain Inhibitor Suppresses Adiposity-Associated Malignant Transformation
[4] Chemoprevention of Preclinical Breast and Lung Cancer with the Bromodomain Inhibitor I-BET 762
