中国胃癌专家提出：精准打击淋巴结有效避免微转移

导语

中国最新肿瘤登记年报显示：目前，胃癌居我国恶性肿瘤发病率及死亡率的第三位，极大影响着人民身体健康和生活状况。

肿瘤医院胃部肿瘤科科主任梁寒教授和邓靖宇副教授的团队在十年的胃癌淋巴结临床研究中，通过对准确评估胃癌预后的临床病理特点和分子指标做了大量的数据分析研究，提出了有利于临床胃癌诊治的重要依据和补充，并为进一步完善现行国际TNM分期中胃癌分期提供了宝贵的经验和线索。

目前，研究观点得到国内外许多同行专家的认可，包括日本東京大学附属医院。

1. 规范化的胃癌外科治疗中，淋巴结的清扫需要保持足够的清扫数目才能提高术后淋巴结转移分期和预后评估的准确性；

2009年，该研究团队针对第六版UICC胃癌TNM分期提出胃癌淋巴结清扫数目不低于15枚的要求进行临床探索，分析这一规定在临床外科治疗后对患者预后影响和意义。

通过天津医科大学肿瘤医院收治的胃癌病例资料依照病例-对照匹配分析，发现淋巴结清扫数目不少于15枚的胃癌患者根治术后中位生存时间、中位无病生存时间和中位复发后生存时间均显著长于淋巴结清扫数目少于15枚的患者。淋巴结清扫数目不少于15枚可以明显的延长仅有第1站淋巴结转移、浆膜侵犯、淋巴结转移率低于25%以及未接受过术后辅助化疗的患者中位生存期，而淋巴结转移范围超过第1站且淋巴结清扫数目少于15枚的患者出现术后腹膜播散的机率明显升高。

（Deng JY, Liang H, et al. Euro J Surg Oncol 2009;35(8):814-819.）

2015年，研究团队通过与日本東京大学附属医院胃食管外科合作，汇入整合中日胃癌患者病例资料，再次采用更为细化分析证实为确保患者预后评估的准确性，早期无淋巴结转移的胃癌患者（pT1N0M0）淋巴结清扫数目须大于15枚，而pT4N0M0期进展期胃癌患者淋巴结清扫数目则须大于35枚。

（Deng J, Yamashita H, Seto Y, Liang H. Ann Surg Oncol 2016 Oct 21. [Epub ahead of print].）

2016年，研究团队联合中国医科大学和中山大学初步构建国内多中心胃癌患者术后大数据库。对于不同淋巴结转移数目的中国胃癌患者（7620名）临床病理资料、随访记录综合分析证实：淋巴结清扫数目超过15枚是准确评估pN0期胃癌患者预后的必须前提，而淋巴结清扫数目超过35枚则是减低分期迁移和准确评估pN1-3期胃癌患者预后的保证。

（Deng J, Wang W, Sun Z, Wang Z, Liang H, Zhou Z, Xu H. Gastric Cancer 2017 Revised.）

2. 胃癌TNM 分期中淋巴结转移分期（N分期）的不断修订提高了淋巴结转移对胃癌患者预后评估的准确性，并明确了淋巴结转移率仅能辅助提高胃癌淋巴结转移数目分期对胃癌患者生存时间差异的评估准确性；

研究团队早在2008年第七版UICC胃癌TNM分期正式颁布之前已经通过天津医科大学肿瘤医院胃癌患者临床病理和随访资料统计分析研究发现第六版UICC胃癌TNM分期中N分期对于胃癌患者预后评估准确性存有不足，随后提出自行设计新的胃癌淋巴结转移分期数目方式，和第七版UICC胃癌TNM分期中N分期略有相似。

（Deng JY, Liang H, et al. J Surg Oncol 2008;98(5):343-348.）

2009年研究团队通过天津医科大学肿瘤医院临床病例数据分析结果发现淋巴结转移率和淋巴结转移数目均为影响胃癌患者根治术后生存时间的独立因素。尽管淋巴结转移率却能提高N分期亚组患者根治术后生存时间统计区别的评估，但淋巴结转移率在评估胃癌患者预后的准确性却未能显示出明显的优越性，从而为争论已久的淋巴结转移率能否完全替代淋巴结转移数目提高评估胃癌患者预后提出了否定依据。

(Deng J, Liang H, et al. J Surg Res 2010;161(1):47-53.)

2010年研究团队通过天津医科大学肿瘤医院临床病例数据多因素生存分析结果发现浸润深度、第七版N分期和胃切除方式是决定所有胃癌患者根治术后生存时间的独立因素，而采用病例-对照研究分析根据不同患者淋巴结清扫数目和清扫范围进行匹配后发现UICC胃癌第七版N分期的确优于第六版N分期评估患者根治术后生存时间。该文作为第七版胃癌淋巴结分期变化对患者预后评估所致影响的国内首先报道，受到国内外众多研究者引用。

（Deng J, Liang H, et al. Ann Surg Oncol 2010;17(5):1259-1266.）

2014年，研究团队再次通过天津医科大学肿瘤医院1500余例大宗临床病例数据联合分析胃癌患者临床病理特点、生存时间、手术清扫淋巴结范围和淋巴结清扫数目后发现，无论胃癌患者接受手术的方式或送检淋巴结数目的差异如何，第七版N分期是评估胃癌患者根治术后生存时间的最佳因素。

（Deng J, Liang H, et al. Surgery 2014;156(1):64-74.）

(Deng J, Liang H, et al. Tumour Biol 2014;35(4):3269-3281.)

3. 提出阴性淋巴结数目在胃癌患者预后评估中的临床重要意义，并设计出阴性淋巴结数目与阳性淋巴结数目的比值这一新颖、高效而简便的临床应用指标提高胃癌预后评估准确性；

阴性淋巴结转移对于胃癌预后而言属于有利的临床指标，研究团队2008年以天津医科大学肿瘤医院胃癌患者术后资料统计分析发现全阴性淋巴结转移的胃癌患者的总生存时间、无病生存时间和复发后生存时间均显著长于有阳性淋巴结转移的胃癌患者，从而奠定了阴性淋巴结在胃癌预后评估中具有重要地位这一观点。

(Deng J, Liang H, et al. Can J Gastroenterol 2008;22(10): 835-839.)

随后于2010年进一步研究分析中发现并报道了胃癌患者术中清扫阴性淋巴结数目与术后生存时间呈显著线性相关，随着阴性淋巴结数目的增加，其根治术后中位生存时间也相应延长，且胃癌患者的阴性淋巴结数目和淋巴结转移率是为负相关。

(Deng J, Liang H, et al. Ann Surg Oncol 2010;17(4):1043-1051.)

此外，研究团队于2011年率先在胃癌外科治疗中对于阴性淋巴结作用意义展开研究，由于D2淋巴结清扫能够使得仅胃周淋巴结转移患者获得更多的阴性淋巴结数目，从而改善患者预后。多因素分析发现阴性淋巴结数目则是影响D2淋巴结清扫术显著延长胃周淋巴结转移的患者根治术后生存时间的独立因素。

(Deng J, Liang H, et al. Langenbeck Arch Surg 2011;396(5):615-623.)

目前，国内外同行研究对于胃癌阴性淋巴结在患者预后中的评估作用和意义均未有详细阐明，也未见纳入胃癌现行分期中比较。2012年研究团队对于阴性淋巴结分期能否应用于临床第七版胃癌分期而将阴性淋巴结数目辅助的改良胃癌分期（即TNnM分期）在患者预后评估的准确性进行分析比较，结果发现TNnM分期显著优于TNM分期及其他任何TNM改良分期，提示阴性淋巴结数目可以推荐纳入现行胃癌TNM分期中提高了胃癌术后分期的数据一致性和增强患者预后评估准确性。

（Deng J, Liang H, et al. PLoS One 2013;8(11):e80082.）

以上研究内容均在临床上证实阴性淋巴结数目对于胃癌预后评估具有新颖性和准确性，且能够辅助提高现行胃癌分期中淋巴结转移分期对于患者预后预测作用，研究团队自行设计了新型淋巴结分期指标即阴性淋巴结数目与阳性淋巴结数目的比值，分别于2012年和2014年通过不同规模患者群体临床分析明确其是影响淋巴结转移的胃癌患者根治术后生存时间的新颖而有效的指标。

该研究将阳性淋巴结数目、阴性淋巴结数目、淋巴结转移率和阴性淋巴结数目与阳性淋巴结数目的比值4个指标在对于有淋巴结转移的胃癌患者根治术后生存时间发生影响的同时，探讨各指标之间的相互关系发现阳性淋巴结数目、阴性淋巴结数目、淋巴结转移率和阴性/阳性淋巴结数目比值均与胃癌患者根治术后生存时间显著相关，阴性/阳性淋巴结数目比值不仅在胃癌根治术后患者生存时间评估准确性优于第7版N分期、淋巴结转移率，而且在以阴性/阳性淋巴结数目比值为基础的改良TNM分期（TRNPM）在多因素预后评估准确性比较中也是显著优于N分期和以淋巴结转移率为基础的改良TNM分期（TNM分期和TRPDM分期）。

这一新颖的淋巴结转移分期改良方式弥补现行的胃癌淋巴结转移分期方式不足和联合阴、阳性转移的淋巴结数目对于胃癌患者预后评估的作用，是一个极具实用的临床分析评估指标。

（Deng J, Liang H, et al. Ann Surg Oncol 2015;22(4):1258-1266.）

（Deng J, Liang H, et al. PLoS One 2012;7(8):e43925.）

2016年，研究团队与日本東京大学附属医院合作，以日本胃癌病例数据证实我们提出的阴性/阳性淋巴结数目比率在胃癌预后评估中的作用价值，最终证实该指标明显优于其他常规临床病理指标，能够准确评估pN1-3期胃癌患者的术后生存时间。

（Yamashita H, Deng J, Liang H, Seto Y. Surgery 2017 Jan 19. pii: S0039-6060(16)30876-5. [Epub ahead of print]）

4. 验证了多基因DNA甲基化在胃癌患者预后评估中的临床适用性。

2010-2014年，研究团队通过天津医科大学肿瘤医院大样本胃癌病例证实了RNF180、PCDH10、BCL6B、PAX5、DACT1、ZNF545和RASSF10基因CpG岛甲基化在胃癌预后评估中的作用，并发现定量分析以上基因DNA启动子区域CpG岛甲基化数目是有效评估患者预后的分子指标。