癌症是目前全球范围内一类严重威胁人类健康和生命的疾病，而对于晚期癌症来说，有效的治疗手段非常有限，极其需要研究开发新型有效的治疗方法。由中国科学院广州生物医药与健康研究院陈小平研究员团队、广州中科蓝华生物科技有限公司疟原虫免疫疗法转化研究团队和广州医科大学附属第一医院钟南山院士团队，昆明市妇幼保健医院和云南省昆钢医院合作研究的疟原虫免疫疗法显示非常诱人的前景。
自1996年发现相关现象并发表论文至今，该团队经过不断研究发现,疟原虫感染显著抑制肺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌等荷瘤小鼠的肿瘤生长和转移，显著延长荷瘤小鼠的寿命。
进一步的研究发现，疟原虫感染激活荷瘤小鼠的抗肿瘤天然免疫和适应性（肿瘤特异性）免疫反应，显著下调肿瘤组织内多种抑制性免疫细胞如髓样抑制性细胞（MDSCs），调节性T细胞（Tregs）和肿瘤相关巨嗜细胞（TAMs）的数量，解除肿瘤组织内的免疫抑制微环境，促进肿瘤特异性T细胞进入肿瘤组织并有效杀伤肿瘤细胞。他们的研究还发现疟原虫感染显著抑制肿瘤组织内的血管生成，通过下调TAMs和产生大量外泌体的方式作用于血管生成的多个通路和靶点而发挥作用。疟原虫感染抑制肿瘤细胞的上皮间充质转化从而抑制肿瘤转移，并且与手术和化疗起到协同增效的作用。
疟原虫免疫疗法I期临床研究疟原虫免疫疗法作为医疗新技术，已经在I期临床研究中证实了该疗法在临床应用中的安全性。在疗效方面，接受该疗法后，一部分患者临床症状改善明显，肿瘤标志物降低和疾病稳定，其中有些晚期患者无症状存活4年，目前状况依然良好，展现出有益患者的苗头。其中一例晚期的非小细胞肺癌患者和一例晚期的前列腺癌患者完全缓解，且生存期已经超过了3年。目前正在开展II期临床研究。疟原虫免疫疗法获得的在研项目资助“疟原虫免疫疗法晚期癌症的临床研究”目前在研的资助项目有四个；1，中国科学院STS计划项目；2，广州市产业领军人才聚集工程创新领军团队项目；3，广州医科大学高水平大学建设临床研究项目。4，昆明市科技创新团队项目。
相关新闻报道疟原虫免疫疗法的临床安全和公共卫生安全首先，在疟原虫疗法治疗神经性梅毒的年代（1917-1960），有成千上万的患者接受该疗法的治疗，已经证明其临床安全和公共卫生安全。目前项目使用的疟原虫是一种良性的疟原虫，叫间日疟原虫（Plasmodiumvivax）。选用的这株间日疟原虫，是对青蒿素类药物、氯喹、伯氨喹啉等多种抗疟药都敏感的虫株，当疗程结束后将用抗疟药彻底治愈疟原虫感染。研究设计受试者静脉接种间日疟原虫后，观察患者对疟原虫免疫治疗的耐受性和肿
瘤相关指标、免疫学指标的变化，以及患者生活质量指标的改变。进行对症支持治疗，确保患者不发生严重并发症；每位受试者的治疗疗程3-8周，以在外周血中镜检出原虫血症为确定接种成功。治疗结束后用抗疟疾药物杀灭疟原虫为疟原虫免疫治疗的终止（尽管终止疟原虫免疫治疗后其免疫学治疗效应可能还会持续）,随访观察2年。部分有效案例案例一：前列腺癌伴多发性骨转移患者经过疟原虫免疫疗法治疗后恢复正常生活近4年63岁患者Q先生，2015-2016年期间双腿膝盖及右侧大腿根部疼痛，2016年7月因右腰部、右侧大腿疼痛就诊，确诊前列腺癌伴多发性骨转移。2016年7月至2017年8月使用戈舍瑞林+比卡鲁胺内分泌治疗后耐药，由于骨痛严重导致跛行，并每天口服4片泰勒宁止痛。2017年8月接受疟原虫免疫疗法治疗3个半月。治疗3周左右骨转移部位疼痛开始缓解，止痛药减量，治疗第7周停用泰勒宁，疼痛完全消失。从接受疟原虫免疫疗法治疗开始即停用抗肿瘤药物。2017年8月（治疗前）PET/CT:前列腺病灶SUV为3.9；骶椎、右侧耻骨及右侧坐骨SUV为3.3，右股骨上段SUV为3.0，双侧肩关节SUV为4.2。2018年4月（治疗结束后4个月）复查PET/CT：前列腺病灶SUV降低至本底水平（原3.9）；骶椎、右侧耻骨及右侧坐骨SUV为3.7（原3.3），右股骨上段SUV为3.0（原3.0），双侧肩关节SUV为3.2（原4.2）。提示前列腺原发肿瘤灶代谢活性消失。2019年4月（结束治疗后16月）复查PET/CT：前列腺病灶SUV轻度增高，最大SUV4.0（原本底水平）；骶椎、右侧耻骨及右侧坐骨、右股骨上段、双侧肩关节SUV降为本底水平（原3.7）。提示多发性骨转移病灶代谢活性消失。期间病情稳定，一直未进行其他抗肿瘤治疗，未服用止痛药。2019.11.8（结束治疗后23月,第二次疟原虫免疫疗法治疗前）PET/CT：整体前列腺内见团块状放射性异常浓聚灶，最大SUV14.2（原4.0），CT于上述部位未见密度异常；骶椎、右侧耻骨及右侧坐骨18F-PSMA代谢完全受抑。提示多发性骨转移病灶代谢活性消失，但前列腺原发病灶复发。2019年11月接受第2次疟原虫免疫疗法治疗1个月，并进行插管微创手术切除前列腺包括前列腺原发病灶。2020年3至10月采用内分泌药物戈舍瑞林治疗后停药，目前未采用抗肿瘤治疗。该患者从接受第一次疟原虫免疫疗法治疗后大部分时间未接受抗肿瘤药物治疗和止痛治疗，生活质量明显提升，并恢复了正常生活，至今已经3年多。
患者Q先生治疗期间PET/CT病灶报告SUV值比较
降至34.8。2019年10月口服“阿比特龙、比卡鲁胺、泼尼松”至2020年4月，复查PSA升高。2019年12月至2020年2月“多西他赛”等化疗3周期，复查PSA持续升高。增加“戈舍瑞林”内分泌治疗。出现双侧腹股沟区疼痛，双下肢行走乏力，严重时行走困难，口服“洛芬待因”后可缓解。2020年4月接受第2次疟原虫免疫治疗，共治疗56天，耐受性好，复查PSA明显下降，从治疗前的147降至70.8。2020年8月至2020年12月服“阿帕他胺”，PSA短期下降后上升，间断出现脊背及双髋疼痛，严重时行走困难，排便及双下肢乏力。2020年12月申请第3次疟原虫免疫治疗，共治疗28天，期间复查PSA下降明显，从治疗前的245.4降至128.7。
案例三：卵巢癌两次手术后复发患者经疟原虫免疫疗法治疗CA125显著下降患者L女士48岁，2017年3月无明显原因出现腹胀、腹痛不适，确诊卵巢癌中分化浆液性腺癌，2017年4月行卵巢癌根治术并化疗。2019年3月复查肿瘤进展，再次进行化疗，并于2019年4月做第二次肿瘤切除术，术后化疗。2020年4月复查CT提示肿瘤进展（卵巢癌复发病灶清除术后，阴道残端右侧结节3.3cm，并侵犯直肠右前壁，盆腔淋巴结转移瘤较前增大，髂前转移结节增多）。2020年5月接受疟原虫免疫疗法。治疗期间肿瘤影像学检查稳定，血中的卵巢癌肿瘤标志物CA125下降显著，治疗前1280U/ml，治疗4周降低至467.6U/ml。
案例四：非小细胞肺癌伴淋巴结转移患者经疟原虫免疫疗法联合微创手术治疗后无病生存4年余64岁患者C，2015年11月体检发现右肺上叶占位，伴有锁骨上多发淋巴结肿大。经右锁骨上淋巴结病理活检确诊为转移性低分化非小细胞肺癌（腺癌）。2015年12月开始服用靶向药凯美纳，因耐药于2016年4月改服靶向药特罗凯，又因耐药于2017年3月停用特罗凯，并于2017年4月开始接受疟原虫免疫疗法治疗，共治疗5个多月，期间肺部病灶稳定，体检原有右侧锁骨上肿大的淋巴结消失，患者接受医生的建议于9月接受微创手术切除右肺靶病灶，经检查所切除的原发肿瘤病灶有包膜包裹，病理切片检测发现肿瘤组织内部有大量免疫细胞，包括T细胞。术后10天完成观察回家休养，随访至今。肿瘤标志物一直保持正常水平，影像学检查没有肿瘤复发征象，恢复正常生活4年有余。
患者C接种前（左）及接种后4月（右）病灶增强CT对比
患者C疟原虫免疫治疗6月后手术切除肺部肿瘤外观
志愿者患者筛选标准：1.年龄18--70岁，性别不限。2.晚期恶性实体肿瘤患者，包括前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、肺癌、肉瘤等。3.至少经过一种标准治疗方法的治疗。4.采用化疗或放疗治疗的患者，距离最近一次化疗或放疗时间至少28天。服用靶向药物者需停用药物5个半衰期（一般不超过2周）。距离参加其它临床试验超过3个月。5.患者生活自理。6.基本血液检测：白细胞（WBC）≥3×109/L，血小板（PLT）≥100×109/L，血红蛋白（HGB）≥100g/L，无血液系统疾病。7.患者的沟通能力、理解力良好。
初筛排除标准：1.身体情况较差难以配合治疗，例如：不能正常饮食、呼吸困难等。2.有精神病史。3.有严重或难以控制的其他系统疾病，例如严重心力衰竭、心率失常等心脏病。4.妊娠或哺乳期妇女。试验有无风险，志愿者需要做什么？此疗法目前还处于临床试验阶段，有不可预知的风险，目前只接收已经经过正规系统治疗的晚期恶性实体肿瘤患者。志愿者需配合研究者按照研究方案进行治疗并完成相关检查检验。参加本研究是自愿的，患者可以选择不参加或在参加以后的任何时候都可以选择退出。决定不参加或者参加以后选择退出都不会对您作出任何处罚，也不会损害患者的任何利益。患者仍可以和医生商量其它合适的治疗方法，并得到应有的医疗关怀和人文关怀。
云南省昆明市--安宁市第一人民医院
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