这个“月老”腻害了，竟能把肿瘤细胞死死地拴在免疫细胞身上，被免疫细胞吃掉！
癌症的发生是个复杂的过程，没有哪两个癌细胞是完全相同的，尽管相同肿瘤的癌细胞可能会有一些共同点。为了应对癌症这种复杂的疾病，科学家们设计出了多种多样的抗癌药，比如：
●“瞄准”肿瘤细胞特定位点进行精准“射击”的靶向药物；
●使伪装成正常细胞的肿瘤细胞显“原形”后被免疫细胞攻击的PD-1/PD-L1抑制剂；
●通过自带 “GPS导航”找到肿瘤细胞，再用化疗药“炸死”肿瘤细胞的IMMU-132；
●给“抗癌武器”-T细胞装上可以识别肿瘤抗原的CAR-T疗法；
●根据患者的肿瘤抗原制作成独特的疫苗，再输入患者体内诱发免疫反应的个性化肿瘤疫苗等等。
今天，我们再来聊一聊另一个像“月老”一样的抗癌药-双抗体药物blinatumomab，它特别喜欢给肿瘤细胞和免疫细胞“牵线”，在B细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤上的疗效都很不错，而且已经获批了一项适应症，未来似乎不可限量。
▲ blinatumomab
那么，blinatumomab到底是何种神奇的药物？与现今最热门的CAR-T疗法和PD-1抑制剂相比，疗效又如何呢？
Blinatumomab是一种BiTE（双特异性T细胞衔接系统）抗体药物，名字太长不好念，没关系，Blinatumomab还有个别名叫MT103，这个好念吧。
那么，什么是BiTE抗体药物呢？就是说这个药物有两个抗体，一头连着表达CD19的肿瘤细胞，一头连着表达CD3的“抗癌武器”-免疫细胞相当于“月老”一样把肿瘤细胞和免疫细胞给“牵”起来了。这一牵“月老”可帮了大忙了，把肿瘤细胞死死地拴在免疫细胞身上，任凭它怎么逃都逃不了。免疫细胞就可以肆无忌惮地大开杀戒了，将肿瘤细胞碎尸万段，让其灰飞烟灭。
那“月老”的这跟红线究竟有什么神奇的力量，可以让肿瘤细胞和免疫细胞乖乖就范呢？
这就要得益于“月老”手中的两大“法宝”-抗CD3抗体和抗CD19抗体。
抗CD3抗体是专门用来吸引表达有CD3蛋白的免疫细胞，而抗CD19抗体则是专门用来吸引表达有CD19蛋白的肿瘤细胞，比如B淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤。就这样，免疫细胞和肿瘤细胞这两个水火不容的仇敌被连在了一起，注定开始了一场免疫细胞必将大获全胜的厮杀。。。
■ 青色的是免疫细胞-T淋巴细胞 ■ 蓝色的是肿瘤细胞-白血病细胞 ■中间那个是“月老”-Blinatumomab
既然“月老”-Blinatumomab这么厉害，那么疗效到底怎样呢？
1.Blinatumomab治疗成人B-ALL疗效显著，完全缓解率为33%。早在2014年12月3日，FDA用了2个月的时间就批准了Blinatumomab治疗复发或难治性费城染色体阴性（Ph-）前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），这比预计时间足足提前了5个月。
FDA的这项审批是基于一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验结果。
研究共招募了189名费城染色体阴性、复发或难治的前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者。患者在第一周接受9μg每天的blinatumomab治疗，之后接受28ug每天的治疗。连续静脉输注4周，停止治疗2周，以6周为一个治疗周期，最长治疗4个周期。
主要终点是2周期内的完全缓解率（CR）或伴部分血液学恢复的完全缓解率（CRh）。
疗效：81名患者（43%）在blinatumomab单药治疗2周期内达到了CR或CRh，其中63名患者（33%）是CR，18名患者（10%）是CRh。
42名（52%）达到CR/CRh的患者随后接受了异体造血干细胞移植。
所有189名患者在中位随访9.8个月后，中位总生存期为6.1个月。
在81名达到CR或CRh的患者中，中位随访8.9个月后，无复发生存期为5.9个月，达到CR的患者无复发生存期为6.9个月，达到CRh的患者无复发生存期为5.0个月。
安全性：最常见的3级或3级以上副反应为发热性嗜中性球减少症（25%），嗜中性白血球减少症（16%）和贫血（14%）。3名患者（2%）有3级细胞因子释放综合征。3级或4级神经毒性副反应的发生率分别为11%和2%。
2.Blinatumomab治疗儿童B-ALL患者，完全缓解率为39%。2016年9月1日，FDA又加速批准了Blinatumomab用于费城染色体阴性（Ph-）复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）儿童患者的治疗。
此次批准是基于一项开放标签的多中心、单臂I/II期临床试验（Study 205）结果，研究评估了blinatumomab单药治疗93例复发性或难治性前体B细胞ALL儿童患者的有效性和安全性。
该项I/II期临床研究的第1阶段和第2阶段分别纳入了49名和44名儿童患者，主要研究终点是最大耐受剂量和前2个疗程的完全缓解率。
在第1阶段确定的最大耐受剂量为15ug/m2/d。在第2阶段，头一周的剂量为5ug/m2/d，随后调整至15ug/m2/d。
疗效：总共有70名患者接受了推荐剂量的治疗，其中39%的患者在前2个疗程内达到了完全缓解，52%的患者最小残留病变灶（MRD）有完全响应。
随访2年后，27名对推荐剂量有响应的患者中仍有4名持续缓解。
安全性：在该研究的第1阶段，有4名患者出现了限制性毒性反应，3名患者出现4级细胞因子释放综合症，1名患者出现了致命性呼吸衰竭。最常见的3级以上不良反应为：贫血、血小板减少和低钾血症。
3.Blinatumomab治疗B-ALL患者与化疗相比，疗效较好。2017年7月12日，FDA又更新了blinatumomab的批准状态，将“加速批准”改为“完全批准”，这是基于一项III期临床试验（TOWER）的结果，blinatumomab相对标准化疗可进一步提高患者的总生存期。
试验内容：2017年3月2日，《新英格兰医学》杂志上发表了一篇研究，研究者招募了405例前体B-ALL患者，按2：1随机分为Blinatumomab治疗组(n=271)或标准化疗组(n=134)，其中376例患者此前至少接受过一个剂量的治疗。主要研究终点是总生存期。
疗效：结果发现，Blinatumomab组患者中位总生存期为7.7个月，而化疗组只有4.0个月，Blinatumomab组患者总生存期比化疗组有明显延长。
治疗组和标准化疗组完全缓解率分别为39%和19%；6个月无病生存率分别为31%和21%；中位缓解持续时间分别为7.3个月和4.6个月。与标准化疗相比，blinatumomab治疗患者完全缓解率和无病生存率更高，中位缓解持续时间也更长。
另外，在治疗开始后12周内，blinatumomab治疗组的完全缓解率就已明显高于标准化疗组，分别为44%和25%。其中，两组伴完全血液学恢复的完全缓解率分别为34%和16%。
安全性：每组均有24%的患者接受了异体干细胞移植。3级及3级以上不良反应发生率化疗组为92%，Blinatumomab组为87%。此外，Blinatumomab有一个黑框警告，警示该药物会引起细胞因子释放综合征和神经毒性，这可能威胁到患者的生命。
总的来说，blinatumomab治疗复发/难治性前体B-ALL成人患者带来的总生存获益明显优于化疗方案，可能代替化疗成为这类患者的标准治疗方案。
4.Blinatumomab能清除ALL患者的微小残余病灶，降低复发风险。大约3/4以上的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者在化疗后会有微小残留病灶（MRD），另外，靶向治疗或造血干细胞移植后也会有微小残余病灶。MRD越高的话，患者复发风险也越高。研究表明，用blinatumomab可以清除MRD，降低ALL患者的复发风险。
在2015年12月第57届美国血液病协会大会上，研究人员公布了blinatumomab治疗不同类型ALL患者的3项研究结果，这些患者分别是（1）伴微小残留病变（MRD）的复发/难治性Ph+前体B细胞ALL患者；（2）靶向治疗后复发的/难治性Ph-前体B细胞ALL患者；（3）异体干细胞移植后复发的/难治性Ph-前体B细胞ALL患者。
第一项研究评估了伴微小残留病变（MRD）的复发/难治性Ph+前体B细胞ALL患者经blinatumomab治疗后的长期预后情况。
试验共纳入116名此前接受过3次或3次以上强化化疗的MRD前体B细胞ALL成人患者，主要研究终点是blinatumomab治疗一个疗程后达到完全MRD缓解的患者比例，次要研究终点包括总生存率，无复发生存率，完全MRD的缓解持续时间，不良反应的发生率和严重性。
给药方案：Blinatumomab 15 µg/m²/天，持续静脉输注4周，随后2周停止治疗，以6周为一个疗程。经1个疗程治疗后达到MRD缓解的患者，再额外接受3个疗程的治疗，或者接受造血干细胞移植。血液学复发的患者则中断治疗。
疗效：在第一个疗程治疗之后，有98%的患者达到了完全缓解，78%的患者达到了完全MRD缓解。
所有治疗完成后，80%的患者达到完全缓解，总生存期为36.5个月。
另外，MRD缓解的患者总生存期改善更加明显，尤其是初次缓解的患者，无复发生存期显著延长。
安全性：最常见的不良反应是发热（90%），震颤（29%），寒颤（28%），疲劳（24%），恶心（22%），呕吐（22%）和腹泻（20%）。严重不良反应（≥3%）包括：发热（16%），震颤（7%），失语症（5%），脑病（5%），服药过量（5%），嗜中性粒细胞减少症（4%）和C反应蛋白增加（24%）。
第二项研究评估了45例先前至少接受过1种TKI靶向治疗的复发或难治性成人Ph+前体B细胞ALL患者经blinatumomab治疗后的疗效和安全性。
患者接受blinatumomab静脉滴注4周，中止2周，以6周为一个疗程，连续治疗5个疗程。
疗效：结果显示，36%的患者达到了部分血液学恢复的完全缓解，88%的患者达到了完全MRD缓解。
发生缓解的患者中位总生存期为7.1个月，无进展生存期为6.7个月。
安全性：7%的患者因不良反应终止试验，最常见的不良反应包括发热性中性粒细胞减少症和血小板减少症。
第三项研究评估了64例经异体干细胞移植后复发的Ph-ALL患者经blinatumomab治疗后的疗效和安全性。
患者接受blinatumomab静脉滴注治疗4周，中止2周，以6周为一个疗程，连续治疗5个疗程。
疗效：结果显示，经第1个疗程治疗后，有45%的患者达到了部分血液学恢复的完全缓解。
在前2个疗程治疗后达到完全缓解的18名患者（28%）中，有16名（25%）达到了MRD缓解，15名（23.4%）达到了完全MRD缓解。
安全性：80%的患者发生了3级以上不良反应，包括中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症，贫血和血小板减少等。
Blinatumomab清除ALL患者MRD的效果如下图所示
2016年4月，《临床肿瘤学杂志》发表了一项blinatumomab治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的I期剂量递增试验结果。
研究招募了76名复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者，其中14名为弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，24名为套细胞淋巴瘤（MCL）患者，28名为滤泡性淋巴瘤（FL）患者，10名为其他慢性淋巴瘤患者。
42名患者接受了剂量递增的blinatumomab治疗（blinatumomab以0.5-90ug/m2/d 7个不同剂量递增，并进行连续输注），最终确定的最大耐受剂量为60ug/m2/d。
34名患者接受最大耐受剂量60ug/m2/d治疗，并被用于评估在最大耐受剂量的情况下，Blinatumomab的抗肿瘤活性和缓解神经毒性的效用。
疗效：在Blinatumomab治疗剂量为60ug/m2/d的34例患者中，NHL患者的总体缓解率为69%，完全缓解率为37%，中位缓解持续时间为404天。其中，FL患者的客观缓解率为80%，MCL患者的客观缓解率为71%，DLBCL患者的客观缓解率为55%。
安全性：22%的患者出现了3级神经毒性反应，没有4级或5级副反应发生。
另外，Blinatumomab治疗此前平均接受过3线治疗的复发或难治性DLBCL的Ⅱ期临床试验也已经启动。
治疗方案为患者第一周每天接受9ug的剂量，第二周每天接受28ug的剂量，后6周每天接受112ug的剂量，一共治疗8周，或者以固定剂量每天112ug，连续治疗4周。
所有患者均接受地塞米松预处理，以防止细胞因子释放综合征和神经毒性的发生。
疗效：有25名患者参与了临床试验。在21名可用于评估的患者中，Blinatumomab治疗1个疗程后患者总体缓解率为43%，其中完全缓解率（CRs）为19%。3例患者在未接受其他治疗的情况下，在随访期间达到了完全缓解。
安全性：剂量递增组中最常见的不良反应为震颤（48%）、发热（44%）、疲乏（26%）和水肿（26%）。剂量递增组中3级神经系统不良反应包括脑病（9%）、失语（9%）、震颤、言语障碍、头晕、嗜睡和定向障碍（4%）。5 例（22%）患者因不良反应终止Blinatumomab治疗，其中 4 例（17%）为神经系统毒性。但是大部分神经系统的不良反应都可以控制。
剂量恒定组中有2 例患者因神经系统不良反应而终止治疗。
其实，在治疗急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤上，最近发展的火热的CAR-T疗法疗效也很不错，而且诺华的CATL019和Kite的KTE-C19y也即将上市，这两种药也是靶向肿瘤CD19抗原的，简直就是打的肿瘤的同一个部位！
那么，Blinatumomab与CAR-T疗法相比，疗效如何？
让我们先来看下这两种CAR-T疗法在白血病和非霍奇金淋巴瘤上的疗效。
CTL-019治疗B-ALL患者的疗效数据
在复发性/难治性B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）儿童和成人患者方面，诺华的CTL019在一项Ⅱ期临床试验ELIANA中的中期分析结果中显示：
82%的患者经CTL019治疗3个月内实现了完全缓解，6个月完全缓解率为75%，12个月完全缓解率为64%。
58%的患者出现3到4级细胞因子风暴，没有死亡事件发生。
Blinatumomab与CTL-019治疗B-ALL成人和儿童患者的疗效对比
从图中可以看出，Blinatumomab与CTL-019相比，在治疗B-ALL上CAR-T疗法CTL-019疗效更好。副反应方面，CTL-019因为会出现细胞因子释放综合征、B细胞发育不全、神经毒性，所以副反应更严重些。
KTE-C19治疗NHL患者的疗效数据
在非霍奇金淋巴瘤（NHL）方面，Kite公司的KTE-C19在一项2期临床试验ZUMA-1中显示：
接受单次KTE-C19输注的101例患者中，82%的患者肿瘤缩小了一半。一次输注6个月后，疾病缓解率为41%，完全缓解率为36%。
在中位随访8.7个月后，44%的患者仍持续缓解，39%的患者处于完全缓解状态。
最常见的3级及3级以上副反应为贫血、中性粒细胞减少症等。
从图中可以看出，Blinatumomab与KTE-C19相比，在治疗NHL上，也是CAR-T疗法KTE-C19疗效更好。同样的，副反应方面，KTE-C19因为会出现细胞因子释放综合征等，所以副反应更大一些。
除了CAR-T疗法以外，像PD-1/PD-L1免疫疗法也在NHL上有一定的功效，那么，与“当红炸子鸡”PD-1/PD-L1抑制剂相比，Blinatumomab疗效又怎样呢？
我们还是先来看下PD-1抑制剂Opdivo治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的相关疗效数据。
该试验为一项1期临床试验，研究共纳入105名淋巴瘤患者，其中23名为经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者，31名为B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），23名患者为T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-HNL），27名患者为多大性骨髓瘤（MM），1名为慢性髓细胞性白血病。大部分患者都接受过3线或3线以上治疗。
患者接受Opdivo剂量为1-3mg/kg的递增方案治疗，每2周一次，持续治疗2年。主要终点是安全性，次要终点是疗效。
结果发现，中位随访62周后，MM患者疾病稳定率为63%。在20名对治疗有反应的经典霍奇金淋巴瘤患者中，10名患者终止Opdivo治疗，其中6名（1名完全缓解，5名部分缓解）患者接受了干细胞移植，3名疾病进展，1名出现毒性反应（血小板减少症），另外10名（7名部分缓解，3名完全缓解）患者对治疗依然有反应。
在对治疗有反应的B-NHL患者中，26%的患者客观缓解，其中10%是完全缓解，16%是部分缓解，52%为疾病稳定。
在对治疗有反应的T-NHL患者中，客观缓解率为17%，其中部分缓解的患者为17%，疾病稳定的为43%。
经典霍奇金淋巴瘤、B-NHL和T-NHL患者的中位持续缓解时间都尚未达到。
安全性：71名（67%）患者出现了药物相关副反应。最常见的药物相关副反应（>5%）为：乏力(15%), 皮疹(11%), 腹泻（9%）, 肺炎（9%）, 瘙痒（9%), 发热(8%), 血小板减少症（7%）,食欲下降(7%), 低血钙症（6%）,脂肪酶增加（7%）,白血球减少症（7%）,淋巴球减少症(6%) 和恶心(5%)。 严重的药物相关副反应（≥5%）为肺炎(5%)。
具体疗效如下表所示
从图中可以看出，Blinatumomab与Opdivo相比，在治疗B-NHL上，Blinatumomab效果更好。
副反应方面，Blinatumomab最常见的是3级神经毒性反应，该反应可能会危及患者的生命，需要调整剂量或者终止治疗。而PD-1抑制剂的副反应一般都在可控范围之内，基本不需要调整剂量或者停止治疗。
所以，总的来说，Blinatumomab和CAR-T疗法相比，在治疗B-ALL和NHL上没有CAR-T疗法效果好，但是其副反应相比CAR-T疗法要小一些。与PD-1抑制剂相比，在治疗非霍奇金淋巴瘤上疗效较好，但副作用较大一些。所以，它们各有千秋。如果患者身体许可，可以选择疗效更好的治疗方法。如果身体承受不了副反应，可以选择副反应较小的疗法。具体怎么选择还是要医生对患者的病情进行综合分析后才能做决定。
未来Blinatumomab走向可能会和免疫治疗联合治疗白血病，比如与Keytruda联合治疗复发或难治性的B细胞急性淋巴细胞白血病（临床试验编号：NCT03160079），与Opdivo联合治疗低风险的复发或难治性CD19+B细胞前体淋巴细胞白血病（临床试验编号：NCT02879695）等。两者联合或许会进一步提高白血病患者的治疗效果，白血病患者的明天也会随着科学家的上下求索而越来越光明，道路越来越开阔！
