SGLT2i能否降低亚洲糖尿病人群心血管疾病事件风险？ACC 2018最新公布的CVD-REAL2研究以振奋人心的结果告诉了我们答案！
来源丨医学界心血管频道
本文提要
心血管疾病（CVD）是糖尿病患者主要的并发症和死因，降低CVD事件风险成为糖尿病综合管理的核心策略。
作为新型降糖药物，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）备受瞩目——CVD-REAL研究已证实SGLT2i在欧美2型糖尿病患者中，可降低51%全因死亡率（ACD）、39%心衰住院率（HHF）及46%ACD和HHF的复合终点发生率。在纳入约87%亚洲人群（以韩国、日本为主）、总人群超过40万的CVD-REAL2研究中，SGLT2i又将带来怎样的心血管获益？赶紧一睹为快吧~
2型糖尿病可导致大血管并发症和微血管并发症，前者主要指CVD，包括卒中、心肌梗死（MI）等。糖尿病患者的CVD风险较非糖尿病高2-4倍。3B研究显示，72%中国2型糖尿病患者合并高血压、血脂紊乱等心血管危险因素。2018年美国糖尿病学会（ADA）指南指出，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）已成为糖尿病的主要死因和医疗花费。降低CVD事件风险始终是糖尿病综合管理的核心策略。
3月11日，在美国奥兰多召开的第67届美国心脏病学学会年会（ACC 2018）上，Mikhail Kosiborod博士公布了CVD-REAL2研究结果。令人鼓舞的是，该研究进一步显示SGLT2i与降低CVD风险有关，为SGLT2i再添“心”证据。
广撒网
SGLT2i能否获得“心”证据？
大型CVD临床试验EMPA-REG研究和CANVAS研究表明，SGLT2i可降低2型糖尿病患者主要不良CVD事件、死亡及HHF率，其中大部分受试者为合并CVD的欧美人群。CVD-REAL研究也表明，对于2型糖尿病患者，各种SGLT2i具有CVD获益的类效应。其中受试者来源更广泛，87%的患者无CVD史。但上述研究结果依然受到受试人群、临床结局（主要聚焦ACD和HHF）的限制。
所以，有必要“广撒网”，在更广泛的地区（如2型糖尿病流行的亚太、中东地区）、选择更广泛的受试者和临床结局，在真实世界对SGLT2i的CVD获益进行研究。CVD-REAL2研究由此诞生了，该研究是SGLT2i在真实世界的回顾性队列研究，横跨3大洲、6个国家，纳入韩国、日本、新加坡、澳大利亚、加拿大、以色列共470,128 例2型糖尿病患者，其中86.6%为亚洲人群，74%的患者无CVD史。
CVD-REAL2研究使用索赔、医疗记录和国家注册数据源，采用倾向性评分匹配方法将患者分为起始SGLT2i组(n=235,064)和起始其它降糖药物组（oGLDs，n=235 ,064)，随访1年以上，按照不同国家评估ACD、HHF、ACD和HHF的复合结局、MI和卒中的风险比（HRs），再使用加权meta分析汇总，并进行多项灵敏度分析以检验结论的稳定性。在SGLT2i组的暴露时间上，达格列净贡献度最高（占75%），其它为恩格列净（9%）、伊格列净（8%）、卡格列净（4%）等。
捞大鱼
真实世界的SGLT2i使心血管获益
CVD-REAL2研究结果显示：与oGLDs相比，SGLT2i组可显著降低患者的CVD事件发生率，其中ACD下降49%、HHF下降36%、ACD与HHF的复合结局下降40%、MI下降19%、卒中下降32%（所有P值均≤0.001）。
图：SGLT2i组ACD风险下降49%（p＜0.001）
图：SGLT2i组HHF风险下降36%（p＜0.001）
图：SGLT2i组ACD和HHF复合终点风险下降40%（p＜0.001）
上述结论在不同国家、不同亚组、合并或不合并CVD患者中的研究分析具有一致性，在多个灵敏度分析中具有稳健性。可以看出，在真实世界里，达格列净等SGLT2i能使2型糖尿病患者在心血管方面获益。
展拳脚
SGLT2i在糖尿病治疗领域有广阔空间
虽然EMPA-REG研究和CANVAS研究传递出SGLT2i具有心血管保护作用的信息，但在这两个随机对照试验中，研究对象全部或绝大部分为合并CVD的欧美人群，这限制了其结论的部分外推性。在CVD-REAL研究中，受试者也主要来自欧美，且87%的受试者未罹患CVD。该研究表明，相比oGLDs，使用SGLT2i（达格列净、坎格列净及恩格列净）显著降低ACD风险51%、HHF风险39%以及ACD和HHF的复合终点风险46%。
相比上述研究，CVD-REAL2则将研究人群扩展至亚太和中东地区（74%的受试者无CVD史），研究结局也进一步覆盖MI和卒中。得到的结果与之前的CVD-REAL首要结果高度保持一致，进一步提示以达格列净为首的SGLT2i可使更广泛的糖尿病人群获得更广泛的心血管保护，可能呈现出类效应，且未受到种族、地区、SGLT2i类型等因素影响。
由此可见，在糖尿病治疗领域，尤其是CVD的一级和二级预防上，SGLT2i有广阔的空间施展拳脚。其心血管保护机制有待进一步深入研究，同时期待的更多的大型随机对照试验，如关于达格列净有效性和安全性的DECLARE-TIMI 58研究等，能带来有力的循证证据指导临床实践。
参考文献
1.Mikhail Kosiborod, Carolyn S.P. Lam, Shun Kohsaka, et al.Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study.Journal of the American College of Cardiology,2018, 24748.
2.Zinman B, anner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med,2015,373:2117-28.
3.Mahaffey KW, Neal B, Perkovic V, et al. Canagliflozin for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Events: Results From the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation,2018,137:323-334.
4.Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation,2017,136:249-259.
5.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2018. Diabetes Care. 2018, 41(suppl 1):S1-S159..
6.World Heart Federation. Diabetes. 2016. www.world-heart-federation.org/cardiovascular-health/cardiovascular-disease-risk-factors/diabetes/ (all websites accessed May 2016)
7.Linong Ji, Dayi Hu, Changyu Pan, et al.Primacy of the 3B Approach to Control Risk Factors for Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes Patients.The American Journal of Medicine,2013,126（10）: 925.e11-925.e22
