低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是公认的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险因素，近年来的指南和共识均推荐将 LDL-C 作为首要治疗目标。
虽然应用他汀降低 LDL-C 水平可以有效降低心血管事件的发生率，但是仍然存在较高的心血管剩留风险。如何降低他汀治疗后的心血管剩留风险成为当前亟待解决的问题。
3 月 24 日，2018 年第四届雅培血脂学院高峰论坛在北京召开。来自全国各大医院的心血管和内分泌专家就甘油三酯（TG）水平与心血管剩留风险的关系、在他汀类药物基础上加用非诺贝特降低高甘油三酯（HTG）及其相关心血管剩留风险、应以降低非高密度脂蛋白胆固醇 (非-HDL-C) 还是 LDL-C 水平作为防控 ASCVD 危险的首要靶点等话题进行了深刻的学术探讨与交流。
TG 升高是心血管剩留风险的重要因素
解放军总医院老年心血管内科叶平教授表示，TG 升高是 ASCVD 的危险因素。一项纳入了 26 项前瞻性队列研究的荟萃分析显示，在亚太人群中，TG 与致死性冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）之间存在较强的独立相关性；另一项纳入了 61 项前瞻性研究的荟萃分析发现 TG 水平每升高 1 mmol/L，心血管死亡风险增加 13%。
图一 解放军总医院 叶平教授
在糖尿病患者中，TG 升高导致的心血管风险增加更为明显。在日本一项 59 家医院参与的前瞻性研究中，2 型糖尿病患者 TG 每升高 1 mmol/L，CHD 风险增加 63%；我国大庆研究 23 年随访结果显示，糖尿病患者伴 HTG 组 CVD 风险升高了 27%。
他汀是 ASCVD 防治的基石，但是他汀治疗不能解决高甘油三酯（HTG）问题。DYSIS-China 研究在全国 27 个省市进行调查，发现他汀治疗以后仍有 47.6% 的患者伴 HTG 和/或低 HDL-C 血症，在极高危患者中，其比例高达 74.2%。
TG 升高是他汀治疗后心血管剩留风险的重要因素之一。ACCORD 研究显示经他汀治疗 LDL-C 达标的 2 型糖尿病患者中，TG ≥ 2.3 mmol/L 伴低 HDL-C 的患者心血管风险比其他患者增高 71%；PROVE IT TIMI 22 研究发现使用强化他汀治疗后，TG ≥ 2.3 mmol/L 的患者心血管风险仍显著高于其他患者。
他汀类药物加用非诺贝特可优化 HTG 相关心血管剩留风险
阜外心血管病医院内分泌和心血管病中心主任李光伟教授在报告中介绍了大庆研究 23 年随访结果：在校正年龄、性别以及基线吸烟、BMI、血压、血糖和总胆固醇之后，糖尿病患者伴 HTG 组比非 HTG 组的 CVD 风险高 27%。这一研究结果为 2 型糖尿病患者 HTG 引起的 CVD 风险增添了新证据。
如何降低 2 型糖尿病患者 HTG 及其相关心血管剩留风险？目前已经有多项研究给出了答案Athyros 等人研究发现，在阿托伐他汀基础上加用非诺贝特治疗可以显著改善 2 型糖尿病伴 HTG 患者的血脂谱，降低 LDL-C 和 TG 水平，升高 HDL-C 水平。
FIELD 研究显示非诺贝特可以降低 HTG 伴低 HDL-C 的 2 型糖尿病患者的心血管风险达 27%；ACCORD 研究表明在辛伐他汀治疗基础上加用非诺贝特可以使致动脉粥样硬化性血脂异常的糖尿病患者心血管剩留风险降低 31%。
此外，HTG 增加 2 型糖尿病患者微血管病变风险，而他汀对糖尿病患者微血管病变的疗效非常有限。研究证实非诺贝特对糖尿病患者有显著的微血管获益，可以将糖尿病性视网膜病变首次激光治疗需求降低 31%，让首次微血管病变相关截肢的需求下降 47%。目前澳大利亚已经批准非诺贝特用于治疗糖尿病视网膜病变。
图二 阜外心血管病医院内分泌和心血管病中心主任李光伟
哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科李强教授指出，中国糖尿病患者 HTG 血症非常常见，队列研究显示中国糖尿病患者合并 HTG（TG ≥ 1.7 mmol/L）的患病率达 34%，而血脂达标率低。
研究证明 HTG 与胰岛素抵抗显著相关，是糖尿病发生的独立危险因素，且与糖尿病患者血糖控制不佳显著相关。
非诺贝特可以有效降低糖尿病患者的 TG 水平，减少既往无心血管疾病史的糖尿病患者的心血管风险。同时提高胰岛素敏感性，改善糖代谢紊乱。
图三 哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科 李强教授
北京协和医院心内科严晓伟教授介绍了血脂领域的研究共识和指南进展。2017 年 EAS 专家共识强调动脉中 LDL 积累负荷是 ASCVD 发生和发展的核心决定因素，ASCVD 相对风险降低和绝对风险降低均与 LDL-C 降幅相关；2017AACE/ACE 指南推荐更为积极的 LDL-C 目标，建议将超高危患者的 LDL-C 降到 55 mg/dl 以下。
同时推荐贝特类用于严重 HTG 患者（TG＞500 mg/dL）以及 TG＞200 mg/dL 且 HDL-C＜40 mg/dL 的患者的 ASCVD 一级预防和二级预防。
其它推荐药物还有 PCSK9 抑制剂、MTP 抑制剂、反义载脂蛋白 B 寡核苷酸、Omega-3 脂肪酸等；2017 年国内专家共识中指出 LDL-C 是首要的危险因素，但同时强调了 TG 在 ASCVD 发生中的重要作用，并推荐贝特类药物、高纯度药用鱼油、烟酸及其衍生物用于 HTG 血症的治疗。
图四 北京协和医院心内科 严晓伟教授
在新研究和新药物方面，ORION-1 研究发现 Inclisiran 可以降低 LDL-C 水平高的高 CVD 风险患者的 PCSK9 和 LDL-C 水平；FOURIER 研究表明在他汀基础上加用 PSCK9 抑制剂可以使 LDL-C 水平大幅度下降，并使患者心血管死亡、卒中和冠心病住院风险降低 15%。
REVEAL 研究显示在强化他汀治疗的基础上加用 CETP 抑制剂可以降低 9% 的心血管事件；一项对于接受他汀治疗的无 ASCVD 的 2 型糖尿病患者的真实世界研究显示，在 LDL-C 降至 130 mg/dL 和非-HDL-C 水平降至 160 mg/dL 以下后，LDL-C 和非-HDL-C 水平越低，ASCVD 事件越低。
最新研究表明在他汀基础上加用 PSCK9 抑制剂 Alrocumab 可以将心血管死亡、心梗、卒中和心绞痛住院风险降低 15%。
ASCVD 血脂管理的首要靶点之争：未来之路任重而道远
学术思辨中环节，来自中南大学湘雅二医院心内科彭道泉教授和中国医科大学附属盛京医院心内科张大庆教授就「应以降低非 -HDL-C 水平还是以降低 LDL-C 水平作为防控 ASCVD 危险的首要干预靶点」话题展开了热烈讨论。
彭道泉教授指出，LDL-C 检测受饮食和甘油三酯的影响，有研究显示餐后 TG 增加，LDL-C 下降，而非-HDL-C 相对稳定，非空腹标本也可以准确检测；非-HDL-C 包括了所有致 ASCVD 的蛋白，较 LDL-C 更好地预测 ASCVD；用 TC 减去 HDL-C 即可计算出非-HDL-C，计算方法简单，不增加成本，也无需患者空腹状态检测。
因此，非-HDL-C 在理论和实践中都优于 LDL-C。由于中国人 HTG 偏高，所以非-HDL-C 检测更适合中国人。
图五 中南大学湘雅二医院心内科 彭道泉教授
张大庆教授表示，胆固醇是 ASCVD 的核心危险因素，LDL-C 是所有「坏胆固醇」的代表，约占总胆固醇（TC）的 70% 到 80%，而全部「坏胆固醇」应归于非-HDL-C。
早期的 Framingham 研究表明非-HDL-C 对冠心病的预测优于 LDL-C，在 LDL-C 达标而非-HDL-C 不达标的情况下，心血管风险还是会显著增加；一项纳入了 8 项大型 RCT 研究的荟萃分析表明在主要心血管事件的关联中，非-HDL-C 较 LDL-C 更强。
图六 中国医科大学附属盛京医院心内科张大庆教授
但目前 ASCVD 相关研究仍然是以 LDL-C 为主，最新的 FOURIER 研究、ODYSSEY OUTCOME 研究都是以 LDL-C 为靶标。
2017 年的 EAS 专家共识再次肯定了无论从临床的 RCT 研究，前瞻的队列研究，还是从遗传学的孟德尔随机研究，都可以证明 LDL-C 的降幅与心血管风险之间存在强对数线性相关。张教授指出，到目前为止，要把非-HDL-C 作为首要靶标，可能还需要很长的路要走。
论坛最后，上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科陆国平教授重点介绍了 Omega-3 指数检测以及 Omega-3 脂肪酸在心血管疾病防治中的作用。
Omega-3 指数是指红细胞膜上的二十碳五烯酸（EPA）加上二十二碳六烯酸（DHA）的总量占总脂肪酸的百分比，随着 Omega-3 指数的增加，心血管事件的发生率显著降低。
图七 上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科 陆国平教授
最新研究表明大剂量的 Omega-3 脂肪酸对心梗后心脏重构有益，美国心脏病协会推荐将 Omega-3 脂肪酸补充剂用于近期发生冠脉事件患者的冠心病二级预防，对于左心室功能减退的心衰患者，可以考虑使用 Omega-3 脂肪酸补充剂。
图八 中南大学湘雅二医院心内科 赵水平教授
小结
中南大学湘雅二医院心内科赵水平教授在大会总结中表示，血脂学与心血管内科、内分泌科、营养科等学科相关，良好的血脂管理需要多学科协作来实现。
一直以来 LDL-C 都是 ASCVD 危险防控的首要靶标，通过他汀治疗降低 LDL-C 水平可以有效降低心血管事件的发生率，但是仍有 70%～80% 的心血管剩留风险。
研究证明在他汀类药物基础上加用非诺贝特可以显著降低 HTG 及其相关心血管剩留风险，中外指南均推荐贝特类药物用于 HTG 血症的治疗。
而是否应将非 -HDL-C 水平作为防控 ASCVD 危险的首要干预靶点，目前仍存在争议，全面的血脂管理之路任重而道远。
编辑：来昀韵
