丁香诊所：聂顺利
有一大类疾病，它的症状为：终生周期性反复发热、腹痛、腹泻、皮疹或关节炎。患者会因为发热等不适反复求医，但绝大多数超2年，甚至更长未能明确诊断，不少终极一生未能明确诊断。这使得医生和患者都逐渐丧失诊疗信心。虽然风湿科是以少见病而出名。但这类疾病是少见病中的少见病，是为罕见病！该大类疾病最早于1999年由McDermott和他的同事提出，命名为autoinflammatory，中文翻译为自身炎性疾病。国内风湿科对这类疾病普遍缺乏认知。目前国内仅仅北京协和医院风湿免疫科成立了自身炎症性疾病 ( autoinflammatory diseases， AUID) 诊疗中心。北京协和的风湿免疫、儿科对这类疾病有一定诊疗经验。
在介绍这类疾病前，先必须提醒读者是：发热待查是医疗的难题。但大多数仍是常见的感染性疾病、肿瘤、以及常见的风湿免疫性疾病。AUID是少见病中的罕见病，在没有排除其他常见疾病下不应首先考虑它。考虑到AUID的罕见程度，笔者将向大家介绍其中中国人相对常见疾病，即：家族性地中海热（familial Mediterranean fever ，FMF）。诸如冷炎素相关周期性综合征( cryopyrin-associated periodic syndrome， CAPS)、 核苷酸结合寡聚化结构域样受体 12 相关 自 身 炎 症 性 疾 病( NLＲP12-autoinflammtory disease， NLRP12-AD) 等等疾病将不一一介绍。值得注意的是，之所以认为FMF、CAPS、NLRP12-AD是中国最常见的AUID，是基于北京协和医院的AUID中心的最新报告。在未来，随着对AUID认知普及，或许疾病谱构成比会发生改变。
让医生们很头痛的：发热待查！
那么今天我们讨论的是罕见病里相对最多见的家族性地中海热（familial Mediterranean fever ，FMF）。
在AUID里最常见的是FMF。这点从欧洲到美国，从美国到亚洲日本、从日本到中国都如此。实际上在有AUID概念的同年，即1999年复旦大学附属儿科医院（当年叫上海医科大附属儿科医院）第一次报道了中国FMF。而来自北京协和AUID中心的经验，FMF占AUID中心病例里38.9%。
最早于1947年报道了FMF。顾名思义，FMF在地中海地区最常见。目前关于FMF临床特征的经典描述主要基于地中海沿岸地区的人群，如西班牙和葡萄牙的犹太人，亚美尼亚人，土耳其人，阿拉伯人。对该病认识的最大突破发生在1992年，当时第一次确认FMF的致病基因MEFV位于染色体16p13.3，1997年MEFV被成功克隆。依靠对该类基因的认识，今天对FMF的认识更为深刻全面。比如，在过去FMF的诊断更多依靠临床特征。但依靠对FMF基因的深入认识，我们认为FMF相对少见地区的病人临床特征与经典的FMF病人有较大区别-----如果没有基因检验，中国医生很可能会漏诊FMF。因此，本文会分别阐述FMF的经典临床特征，以及目前中国FMF病人的临床特征。中国FMF病人的临床特征主要是基于北京协和AUID中心、北京协和医院儿科的系列病例报道。
北京协和医院对AUID诊疗有一定经验
一，起病的年龄段
对FMF的经典描述认为：
约20%的患者首次发作在2岁前，67%的患者10岁前发病，90%在20岁前发病，少数人在20岁后发病，50岁后发病的极少见。多数患者不存在任何诱因，部分病人会应一些因素而诱发，例如寒冷、高脂饮食、剧烈运动、月经、情绪波动、手术等。发作时为突然起病，症状迅速达到巅峰（发热、疼痛皆然）、症状持续1到3天便逐渐消退。在发作间隔期间完全无任何症状。每次发作间隔时间没有规律，短则1周，长则几个月，甚至几年才发作一次。虽然多数间隔的时间会为2到4周。发热温度多数在38°到40°之间，少数为低热即37.5°到38°。有意思的是，1/3的女性患者在怀孕时疾病恶化。另有1/3会好转，剩下的1/3则完全没变化。
来自中国的FMF资料：
北京协和AUID中心的资料：7例全部是成年发病，71.4%起病年龄在20岁后起病！平均年龄到30岁。考虑到北京协和的AUID是成人风湿免疫科、且目前搜集的病例数不够多。而今年7月北京协和儿科就报道了12例儿科FMF病人（有2例临床拟诊、基因确诊），全部在10岁前发病。总的来说，中国的FMF病人的主要起病年龄不详。
来自北京协和医院的个案报道提示中国FMF患者的发热可以为3到5天，甚至有达到2周的。
FMF经典发作病程
二，合并症状
对FMF的经典描述认为：
对FMF的经典描述认为：除发热外，FMF主要合并有腹痛（95%）、胸痛（33%到88%）、关节痛（75%）、丹毒样皮肤损害（10%到40%）。
腹痛/胸痛：主要是浆膜腔炎症样表现。腹痛时会出现恶心、呕吐、腹泻、腹肌紧张、压痛、甚至反弹痛和麻痹性肠梗阻。被误诊阑尾炎、甚至被拉去做手术的不少见。胸痛一般是单侧，在呼吸时、咳嗽时加重（典型胸膜炎表现）、胸痛可伴有胸膜腔积液。
关节痛：轻微的创伤、关节劳损（比如长时间行走）可诱发。症状往往24小时到48小时达到巅峰，然后关节肿痛逐渐消失。通常是单关节，常累及大关节，例如膝、踝和髋关节。罕见情况下可以表现为游走性关节肿痛、慢性单关节炎（表现慢性关节肿胀和疼痛）；也有报道复发性单关节炎为FMF的唯一表现。关节液为无菌性关节液表现，可以有大量粒细胞浸润。实际上由于关节肿痛，误诊幼年特发性关节炎等等风湿病的并不少见。
皮疹：主要发生在小腿、踝和足部。一般为无痛性发红皮疹、皮温稍高。疑似丹毒或者蜂窝组织炎。因为全身发热，很多时候会被误诊感染性疾病而使用抗菌药物。
来自中国的FMF资料：
北京协和AUID中心的资料（7例）：腹痛/腹泻57%、胸痛29%、关节痛29%、皮疹0。今年7月北京协和儿科（12例）：浆膜炎91.67%；关节痛75%、皮疹41.67%。成人起病的腹痛、胸痛等等症状不突出。
浆膜腔炎症带来腹痛、胸痛
三，诊断与治疗
尽管典型临床特征+基因检测阳性可确凿诊断FMF，但由于对FMF基因认识的不全面性，并非所有符合临床标准的患者都能基因确诊。因此，基因检测只能肯定诊断而不能排除诊断。而FMF相关基因阳性人群也未必都有FMF经典表现----尽管FMF基因阳性的人的确罹患风湿病等疾病的风险更高。
排除其他疾病仍是诊断FMF所必须的。毕竟FMF是罕见病。如下表格适合地中海沿岸族群。考虑到中国患者症状的相对不典型，我们需要进一步大规模调研来确定中国人的FMF诊断参考标准。
排除其他疾病是必须的
秋水仙碱有极具治疗意义。因为它控制发热、疼痛等，最大益处还是减少未来淀粉样变性风险。需知淀粉样变性可致慢性肾衰而尿毒症。实际对高度怀疑者应给予为期6个月的秋水仙碱治疗，如症状不再发作或发作频率、严重程度、持续时间显著改善，即可确立FMF的诊断。
参考资料：
1，宋红梅，《家族性地中海热》，中华实用儿科临床杂志, 2016 , 31(9) :650-652
2，沈敏 ， 吴迪 ， 曾小峰，《中国成人自身炎症性疾病临床和基因型特点:成人自身炎症性疾病单中心报道》，中华临床免疫和变态反应杂志 , 2016 , 10(4) :325-333
3，李冀 ， 孙之星 ，《秋水仙碱治疗儿童家族性地中海热12例分析》，中国实用儿科杂志 , 2017 , 32(7) :522-525
4， Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology（第 10 版）
5，uptodate 临床顾问数据库
