作者：王红 吉林大学第一医院肿瘤科 乳腺癌方向来源：肿瘤资讯CSCO20周年系列活动—“致敬青年力量”-35位35岁以下最具潜力肿瘤医生评选活动”报名及筛选阶段已于上周结束！在众多参与报名筛选的医生中，有100位优秀青年医生披荆斩棘，脱颖而出！这100位牛的青年医生将参与后续的一系列精彩激烈、好玩有趣的活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO最新摘要解读，候选人在主办方指定的2017ASCO口头报告专题中自由选择一份口头报告进行点评（如：背景，结果的评价，对临床的意义，和其他研究的对照，优点和不足等等）,目前各位候选人在不到一周的时间已将解读提交，解读很精彩，现展示出来，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！
Abstract 505：靶向测序在乳腺导管癌作用的III期试验：新靶点的识别
背景：The International Cancer Genome Consortium and The Cancer Genome Atlas（国际癌症基因组协会及癌症和肿瘤基因图谱）在引导人们认识了解肿瘤的途中发生了全球性的变革。这些图谱为人们描绘出了常见和罕见肿瘤的基因组景观，在肿瘤诊断及治疗上出现了全新的变化。但是，任务尚未完全完成，因为这些突变事件还不能和临床结果相联系，且不能推动未来的分层医学。
方法：研究标本来自他莫昔芬依西美坦辅助治疗的多中心试验的患者，我们在患者标本中进行了有针对性的测序。提取了DNA，使用新方法pipeline对101个基因进行了分析。以远处无复发生存为主要终点。
结果：我们发现，在1491个成功分析的标本中，1,070个（71.76％）标本显示出至少一个单核苷酸突变（0-94, 1.828+/-0.133）。至少有一名患者有98/101基因突变。在5％以上的样本中只检测到PIK3CA，TP53，MLL3，CDH1的变异。根据临床病理变量校正后的多因素分析发现，20个基因与增加复发风险相关。这些基因中的50%参与了转录调控或RNA/蛋白质加工。在多因素分析中，两个组合信号模块可以独立预测激素治疗后剩余风险（调整HR为3.10 95%CI 1.78-5.40 和2.70 95%CI 1.57-4.64）。
结论：通过预定的信号模块，我们成功地完成了以信号通路为基础的靶向测序分析。通过分析，我们找到多个与接受内分泌治疗的ER+乳腺癌患者预后不良相关的多个信号模块。这些结果为内分泌难治性乳腺癌患者确定了新的治疗方法。
点评：
1. 背景点评：HR阳性乳腺癌占乳腺癌的总体人群的60%左右[1]。然而我们并没有针对HR阳性乳腺癌患者的分子生物学分层工具及精确的预后预测模型。千篇一律的术后辅助内分泌治疗模式，必然会导致部分高危或者原发性耐药的患者得不到合适的治疗及随访。如何揭示千人一面的HR阳性表型下隐藏的复杂分子特征，并对不同分子特征人群采取分层治疗是乳腺癌内分泌治疗面临的重大挑战。本文首次尝试将机器学习与驱动通路分析相结合的方法成功构建了HR受体阳性乳腺癌的预后预测分子模型。
2.方法点评：①高效真实：作者从TCGA[2]数据库中预筛出101个和乳腺癌预后相关的突变基因，并采用TEAM[3]临床试验患者乳腺癌石蜡切片样本对这101个基因进行靶向测序。数据直接从真实世界到真实世界。②驱动突变信号通路突变取代驱动突变基因：筛选临床上公认的驱动突变基因，将其在照信号通路上的权重组合成一个个模块，以这些基因组合为整体进行预后研究，拓宽了研究思路。③引入计算机深度学习，使对海量复杂通路节点进行加权分析成为可能。
3.结果点评：本文创新性的发现了2个信号通路模块与预后显著相关，建立了首个与真实世界预后数据高度吻合的HR阳性乳腺癌预后评估的分子模型，为乳腺癌的原发性耐药的预测模型研究提供了方向，并为临床上针对以上信号通路模块设计分子靶向药物提供了思路。
4. 亮点：①临床指导性强：本研究从TCGA中真实的肿瘤数据出发，并用TEAM试验真实的临床标本和预后数据去拟合及验证。这种从标本→规律→标本的科研方法，克服了体外实验及动物实验所获得数据的先天不足。②可信性高：本文将基因测序的结果同TCGA等现有的测序结果进行了横向比较，其突变频率、常见突变基因分布与既往报道一致[2]，充分证明本研究的方法可行、数据可信。
5. 不足：①针对基因突变本身进行分析容易受诸多因素（如：SNP、SNV、CNV等[4]）的干扰；②仅针对基因突变的研究，未纳入LncRNA[5]、MicroRNA[6]以及表观遗传学调控[7]在肿瘤的发病过程的重要作用，其研究结果不能反应肿瘤发病机制的全貌。
6. 展望：①本文开创性的建立了HR阳性乳腺癌的预后预测的分子模型，为乳腺癌内分泌治疗精准分层奠定了基础；②本研究跳出单基因突变的视角，以信号通路模块为整体，站在系统生物学角度对肿瘤预后进行预测，为肿瘤发病机制研究提供了新的思路。③单基因突变对乳腺癌诊疗指导已经达到一个阶段性的瓶颈，如果采用本文的系统生物学的研究思路对乳腺癌基因突变、microRNA表达、lncRNA表达及表观遗传学调控进行整合分析，将为性乳腺癌的基础及临床研究提供更广阔的前景。
【温馨提示】：如果您觉得王红医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！
参考文献
1. Elledge, R.M., et al., Estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PgR), by ligand-binding assay compared with ER, PgR and pS2, by immuno-histochemistry in predicting response to tamoxifen in metastatic breast cancer: a Southwest Oncology Group Study. Int J Cancer, 2000. 89(2): p. 111-7.
2. Cancer Genome Atlas, N., Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature, 2012. 490(7418): p. 61-70.
3. van de Velde, C.J., et al., Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial. Lancet, 2011. 377(9762): p. 321-31.
4. Shiovitz, S. and L.A. Korde, Genetics of breast cancer: a topic in evolution. Ann Oncol, 2015. 26(7): p. 1291-9.
5.Chandra Gupta, S. and Y. Nandan Tripathi, Potential of long non-coding RNAs in cancer patients: From biomarkers to therapeutic targets. Int J Cancer, 2017. 140(9): p. 1955-1967.
6.Casey, M.C., et al., Exploring circulating micro-RNA in the neoadjuvant treatment of breast cancer. Int J Cancer, 2016. 139(1): p. 12-22.
7. Greville, G., et al., Epigenetic regulation of glycosylation and the impact on chemo-resistance in breast and ovarian cancer. Epigenetics, 2016. 11(12): p. 845-857.
责任编辑：肿瘤资讯-宋小编 版权声明版权属肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。
