研究背景：认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，下文使用CBT表示认知行为治疗）对那些抗抑郁药物治疗效果不理想的人群是一种有效的治疗手段。然而，CBT长期治疗效果仍需进一步跟踪研究。在进行CoBalT实验之后的长期跟踪随访，我们检测CBT（作为常规治疗包括药物治疗的补充治疗）治疗难治型抑郁症患者的临床效果和成本效益，被试来自于初级社区门诊，时间持续3~5年。
研究方法：CoBalT是一种随机控制实验，已经在3个英国的相关机构进行了73次常规实践。实验招募的被试年龄在18-75岁，至少已坚持服用抗抑郁药6周，并有明显抑郁症状（贝克抑郁量表[BDI-II] 分数≥14，符合ICD-10［《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第十版］的诊断标准）。研究被试通过计算机生成的代码随机分配，接受常规治疗或常规治疗结合CBT；符合长期跟踪随访的被试是经过12个月的跟踪随访，并且同意继续参与后期调查的患者。愿意参与的被试需要向实验团队寄回问卷调查表；研究团队在寄出问卷调查表时，会随机附带一份提醒事项，对于未应答的被试通过电话联系完成一份简短的问卷调查。研究数据来源于回收的问卷，跟踪随访在随机试验之后，随访时间3-5年。最主要的研究数据是抑郁症被试的自陈报告，使用贝克抑郁量表（BDI-II 分数，范围在0~63）评估抑郁症状，以及分析被试的治疗动机。成本效益分析比较了在治疗后的生存质量与治疗花费。
研究结果：在2008年11月4日到2010年9月30日，469位被试参与了认知行为疗法的随机实验。其中回收了248份长期跟踪问卷，为初期研究结果提供了一些数据（136人分配至认知行为组，112人在常规治疗组）；在随访期间 (中位数为 45.5 个月[四分位距 42.5–51.1])，干预组被试贝克抑郁自评量表平均得分为19.2（标准差SD=13.8），常规治疗组平均分为23.4（标准差SD=13.2）(在接下来46个月内重复测量：平均数差异–4.7 [95% CI –6.4~–3.0,p<0.001])。随访时间平均为40个月（在治疗结束后）。平均一年每位接受CBT治疗的被试大约花费 343英镑，质量调整生命年（QALY；如果经过诊断，认为一位患者可以以现在有疾病的状态生存10年。假设这位患者可以选择完全健康但是生存的时间将会减少为8年，则该患者今后10年将被认为是8个质量调整生命年）增加，增量成本效益比为5374英镑/QALY。这表明使用认知行为治疗的患者相比于常规治疗，生存质量明显提高且治疗花费更低。
解释：CBT辅助抗抑郁药治疗抑郁症在临床上证实有效且经济划算（即治疗结束后跟踪随访，CBT相较于传统治疗方式患者的症状改善显著与复发率更低），特别是那些对药物治疗无反应的抑郁患者。由于大量证据显示，CBT治疗效果显著且可减少复发频率及次数，并且成本效益比高；临床医生应建议对抗抑郁药物治疗无反应的抑郁症患者接受CBT治疗。
引言CBT治疗抑郁症效果显著，特别是针对那些抗抑郁药物治疗效果不佳的抑郁症患者；认知行为治疗CBT帮助患者更好管理自己的心境状态，治疗效果在治疗结束后还会持续很长一段时间。然而证明CBT治疗的长期有效性证据很少；许多实验的记录信息只到治疗结束时；尽管有证据显示在治疗后的6–12个月，治疗效果仍然显著且更经济划算（cost effective），但大多数的实验中被试样本太少（每个实验小组被试甚至少于75）。针对预防病情复发的CBT治疗实验（其中一项实验被试40人，随访时间分别为4年、6年；另一项被试158人，随访时间大约为6年）证明，CBT治疗效果长期有效。6年的随访过程中观察到，被随机分配到CBT治疗组和常规治疗组被试残余抑郁症状（非重度抑郁症状）的复发状况，组间差异（即接受CBT治疗组被试症状显著优于常规治疗组）持续3年。
研究背景
先人研究的相关证据
针对抑郁症干预治疗效果的高质量、系统性的综述研究证据，目前仍然不足。在一篇针对心理干预的研究综述中，只涉及了5项原始研究（认知行为疗法，包括CoBalT的预备试验）的数据，并且这些研究的样本量很小（每组被试都少于100个被试）或/和只进行了短期治疗实验（8-20周），缺乏证明CBT治疗“长期有效性”的确凿证据。在这些综述研究发表之后，我们发表了跨中心 CoBalT实验的研究报告，共有469名被试。研究发现当CBT作为抗抑郁药治疗（常规治疗）的辅助手段，临床治疗效果显著（针对初级保健机构中对药物治疗无反应的患者）。然而，由于随访时间少于12个月，因此没有证据证明CBT的“长期有效性”。考虑到慢性抑郁症易复发的特性，质性和量化研究CBT治疗的“长期有效性”是十分必要的。
本篇研究的附加价值：
就我们所知，本篇研究首次证明了CBT（作为药物治疗的辅助治疗手段，被试为初级保健机构的难治型抑郁症患者）的长期有效性和成本效益性。
所有可用证据的含义：
考虑到CBT长期有效性的确凿证据，以及CBT干预的良好成本效益比，临床医生应推荐对抗抑郁药物无反应的患者接受CBT治疗。
证明CBT长期有效性和成本效益性的数据很少，然而卫生服务和社会成本是众所周知的。在长期的随访过程中（为了预防症状复发）并没有收集到可以使用的数据。另一个关于CBT成本有效性的研究被试来自不同的患者群体，接受了短期干预治疗。由于抑郁症的易复发性，需要了解治疗效果的长期性和成本效益性。
尽管心理健康服务机构大量分布在英国和其他地方，但CBT治疗资源仍然有限，通常只用于治疗那些对抗抑郁药物治疗无反应的难治性抑郁症患者；另外的部分患者群体(>50%)在初级保健机构接受药物治疗。为了更好地做出治疗决策，需要对后者（接受药物治疗的患者）进行大量量化研究，证明认知行为长期有效性。
我们对接受CoBalT实验的被试进行了长期随访，旨在验证与之接受常规治疗的难治性抑郁症患者（初级保健机构）相比，CBT（作为药物治疗的辅助治疗手段）是否能在成本较低的情况下，长期（3-5年）有效地减轻抑郁症状以及提高生活质量。
实验材料研究设计以及被试
CoBalT的实验设计先前已经提及。CoBalT实验是一项跨中心（即在多个治疗机构选取被试进行实验）的随机对照实验，在英国三个治疗中心的73个常规临床实践点选取被试，被试年龄在18–75岁之间，服用抗抑郁药物至少6周并伴有严重的抑郁症状（贝克抑郁量表[BDI-II]分数≥14，符合ICD-10的抑郁诊断标准）。难治型抑郁症的定义范围很广，与初级保健机构直接相关。被试被随机分配到常规治疗组（继续先前的治疗）或CBT治疗组（在接受常规治疗的同时接受12-18次CBT治疗小节）。随机化是利用电脑的随机生成代码进行随机分配，根据4个因素（贝克抑郁量表评分为基线水平、临床实践点是否有心理咨询服务、先前的抗抑郁药物治疗、基线抑郁症状水平的持续时间）随机分配病人如组。治疗师们来自英国NHS心理服务机构，另设有一位单独的实验评估人员确认患者是否接受规范化的认知行为治疗。由于干预治疗的性质，被试与研究者并没有采取随机双盲设置，即被试与研究者会互相见面。
进行长期随访的被试是那些经过12个月的跟踪随访未丢失并且同意继续保持联系的被试。由国家研究伦理服务委员会（the National Research Ethics Service Committee，位于West Midlands, Edgbaston）授予跟踪随访研究的伦理批准；研究的官方许可来自当地的研究伦理委员会、医疗委员会小组以及健康委员会。协议可在网上获取。
研究程序
从潜在被试名单上划去已去世的个体。实验者给被试发送一封电子邀请信和信息传单以及收集数据的问卷；研究者们要求愿意参加的被试将问卷填写完整并寄回。向被试发送一封提醒邮件，对于未应答的被试，通过电话联系，做一个简短的问卷调查，包括PHQ-9抑郁症筛查量表（the Patient Health Questionnaire 9 ），抗抑郁药的使用和耐受性问题以及健康保健服务的使用情况。随访持续时间在3–5年之内（随机停止），那些搬走并且先前同意追查地址的被试，研究者可以通过健康与社会保健信息中心与之取得联系。
研究结果
研究主要结果是被试贝克抑郁量表上的得分（自陈报告，分数范围在0-63），次要结果是治疗的反应性（与基线相比，治疗后症状至少减轻50%）、缓解程度（贝克抑郁量表分数≤10）、生活质量（研究健康调查简表[SF-12]）、在心理健康机构使用的抑郁（PHQ-9）和焦虑（GAD-7焦虑量表）的测量工具。收集抗抑郁药物的使用以及治疗依从性数据，并确定被试的共病症状。被试还完成了EQ-5D-5L（标准化、通用的健康状况测量问卷，用来衡量经济状况）。从Bristol 试验点随机抽取50名被试进行12个月的跟踪随访，取得他们在初级保健机构的咨询以及服用的抗抑郁药物信息，评估被试的经济状况。
CoBalT实验中共有496个被试，每个被试随机分配到各个小组；32名被试在12个月后退出研究，2人死亡，5个不同意继续联系。因此，只对430个被试进行了长期随访；其中，在接下来的12个月至46个月的长期随访中又有3人死亡（1名为干预组被试，即接受常规治疗结合认知行为治疗；2名在对照组，接受常规治疗），10名被试被迫退出实验，21人失去联系。因此，2013年9月11日 到2014年4月14日期间，396人参加实验，其中275人完成问卷调查，27人拒绝参加，94人没有回应。在最初随机分配的469名被试中，只有59%的被试长期随访数据可用。从开始的被试随机分组到完成长期随访问卷时，共45.5个月(四分位距为 42.5–51.1)，在治疗结束之后（至少接受了12个CBT治疗小节，接受CBT的被试n=105）随访时间平均数为39.7个月（标准差为SD=5.2）。对接受长期随访的149名(64%)CBT治疗组被试与126名 (54%)常规治疗组被试之间的比较，见图1。其中，CBT治疗组136名被试和常规治疗组112名被试参与完成了BDI-II问卷；CBT治疗组148名被试与常规治疗组126名被试完成了PHQ-9问卷。
图1：CoBalT实验被试变化情况；BDI-II为贝克抑郁量表，PHQ-9为抑郁症筛查量表
在实验开始阶段，大多数被试患有严重（BID-II平均基线得分为30.9，标准差SD=9.8）、长期（持续时间≥2年，被试n=162 [59%]）的抑郁症状；66名被试符合ICD-10严重抑郁诊断标准；存在明显的躯体和心理共病现象;205人(75%)被诊断为焦虑障碍。在长期随访中，199名(80%)被试报告出至少患有一种长期心理疾病症状(249 名被试完成了完整的调查问卷)；115人报告了肌肉骨骼问题；53人显示患有高血压；48人报告患有哮喘或胸部问题，34人患有糖尿病。
在46个月之后，CBT治疗组被试平均BDI-II分数比常规组低了3.6个点（抑郁症状更少，95%的置信区间为 –6.6 ~ –0.6），见下表1；经反复的测量分析随访时间为6个月、12个月、46个月的数据（图2）；发现在46个月后，CBT治疗组被试与常规治疗组相比，BDI-II分数下降4.7个点 (95%的置信区间为–6.4 ~ –3.0)，见表1；这相当于BDI-II(pooled)中标准差基线为0.45的效应值。常规治疗组被试6个月、12个的随访时间设置中，BDI-II的分数相似（见图2），虽然在时间点上的干预效果略有下降，但没有统计学证据证明治疗分组和时间之间的交互作用(p=0.29)，即治疗分组主效应显著，CBT治疗组治疗效果优于常规治疗组。
图2：随访时间分别为6个月、12个月、46个月时，CBT治疗组与常规治疗组的BDI-II平均分（蓝色为常规治疗组，红色为CBT治疗组；横轴为时间，纵轴为BDI-II平均分）
除了SF-12生理健康子量表分数之外，CBT治疗组相比于常规治疗组，所有次要结果都显示出了统计学上的积极意义（见图1）；在随访的46个月内，与常规治疗组被试相比，CBT治疗组被试的反应性增加了近三倍；CBT治疗组的被试更容易体验到症状改善(BDI-II 分数 <10)，焦虑减轻以及心理健康显著改善（SF-12心理健康子量表），见表1。研究中没有明显统计证据表明干预效果随时间而变化（治疗分组与时间的相互作用：p>0.11）；即使将时间进行平方处理，结果也没达到显著性水平。用敏感性分析的结果来检查实验结果的可靠性（缺失数据对效应值的影响是增大还是减小），尽管再次计算出的结果与所有可用数据结果是一致的。
192名(72%)被试在12个月的跟踪随访后，报告自己服用抗抑郁药物的情况，与常规治疗组相比，CBT治疗组抗抑郁药物的使用剂量及频率较低 (CBT治疗组101 [68%] vs常规治疗组 96 [76%] )。CBT治疗组被试在研究的46个月内服用抗抑郁药物频率以及剂量较少（CBT治疗组120[81%] vs常规治疗组107 [85%]；差异为 –4.4% [95%的置信区间为 –13.3 ~4.5]）；CBT治疗组 (120人中有111 [93%]坚持服药)药物依从性（即可以坚持服用药物）稍高于常规治疗的药 (107名被试中96人 [90%]坚持服药)，两者之间差异为2.8%（95%的置信区间为–4.7 ~ 10.2）。然而这些差异的95%都是无效的；只有5名被试在12个月跟踪随访之后，在网上接受了CBT治疗。在随访12个月后，常规治疗组34名(27%)被试和CBT治疗组31名被试 (21%)接受了心理咨询或谈话治疗；但只有17名被试接受了认知治疗，且只有5人接受了完整的12次治疗小节。
表2：成本效益分析（来自英国国家医疗服务系统NHS和个人社会服务系统）
经济评估使用了完整的数据，包括116名CBT治疗组被试（共234名被试，50%）， 98名常规治疗组被试（共235名被试，42%）；根据12个月的随访结果，两组被试平均每年的NHS和个人社会资源使用情况相似。成本效益分析结果可见表2：CBT治疗组被试平均每年支付成本为£343（343英镑）。从NHS和个人社会资源的使用来看，常规治疗组被试每年的平均支付成本比CBT治疗组略高(604英镑[常规治疗组] vs 542英镑[CBT治疗组])，导致每年支付成本增加281英镑 (95% 的置信区间为£32–£531)。CBT治疗组被试每年平均QALYs高于常规治疗组(0.596 vs 0.544)，显示了在研究期间，CBT治疗组被试生活质量优于常规治疗组；成本效益比增量为5374英镑。如果每人愿意为每个QALY支付20000英镑，净货币收益为782英镑，成本效益概率为0.92(见图3)；敏感性分析也得出了同样的结果。如果你的治疗师水平等级为7，成本效益比增量将下降到4622英镑；如果不使用全科医生的记录数据来调节资源使用情况，那么成本效益比增量将上升到5892英镑；在加上丢失数据的影响，成本效益比增量增加到6890英镑。如果每个人愿意为每个 QALY 支付20000英镑的成本，则CBT治疗的成本效益概率范围在0.92-0.94内。
图3：成本收益接受性曲线：显示了不同程度的支付意愿下，CBT治疗组的成本效益概率
讨论作为常规治疗的辅助手段--CBT治疗--可以长期有效地治疗初级保健机构中难治性抑郁症患者，并且成本收益较好。CBT治疗可以改善抑郁症状，提高生活质量（平均46个月）；也即是治疗结束后，进行40个月的跟踪随访。症状缓解也存在”长期有效“的特性。鉴于大部分CoBalT实验被试抑郁症状的基线水平（抑郁症状严重，持续时间长），以及患有躯体或/和其他心理疾病共病现象显著，这对临床实践有显著的影响。
根据我们的了解，这项研究首次证实了CBT治疗（作为药物治疗的辅助手段，针对初级保健机构的难治型抑郁患者）的长期有效性。前人的综述研究强调，该领域需要存在高质量的证据才能证实这一点，但先前的临床实验样本量太小（每一组的样本数量小于100），实验持续时间也较短（8-20周）。该项CoBalT 实验的早期结果第一次证明了CBT治疗效果可持续12个月；其他相关实验表明，接受CBT治疗结束后，在6-12月的随访过程中，并没有发现显著的持续效果(每个实验小组的被试少于75 )；但还是有一项针对CBT预防症状复发的长期研究，研究持续时间4-6年。其他心理治疗与CBT相同的类似的疗法，效果持续时间仅仅只是短期或中期，现在还没有证据证明它们的“长期有效性”。
难治性抑郁症患者的医疗费用支出多于其他群体；前文已说明了CBT治疗难治性抑郁症患者的长时有效性（12个月的随访结果），首次证明了CBT治疗的长时有效性。因为治疗时间相似而且没有提供额外的治疗，所以两组被试之间的成本差异是由最初的治疗费用所导致的。就生活质量来说，治疗效果随着时间不会发生显著减退，因此不会再有额外的支出。这个发现巩固了我们的结论，被试所接受的CBT治疗是对医疗资源的有效利用和节约。虽然我们没有调查在长时间的随访中损失的生产率，但其实在随访的12个月内，组间差异并不显著，治疗效果是否长期有效可能会影响到支付行为，以及广泛的社会福利，如家庭的主观幸福感。
我们的研究有优点也有局限性。该项研究的样本量充足，被试从英国的初级保健机构中选取，尽管CBT治疗组被试更有可能跟踪随访46个月。在敏感分析中，没有证据表明数据丢失会导致临床或成本效益分析结果的偏差。对成本进行敏感性分析，发现成本效益比增量仍低于the National Institute for Health and Care Excellence通用的20000英镑/每QALY。
资源有限的意思是长期随访的数据是通过邮寄问卷进行收集的，而不是在与研究人员面访的情况下完成问卷的（进行6个月和12个月的跟踪随访），这个问题会影响到问卷的应答率。如上所述，缺少数据并不会造成结果的显著偏差。重要的是，收集与原来实验相同的测量结果指标意味着在长期随访中，可以进行实验数据的比较。只有小部分的被试在实验结束后 (12个月)接受CBT治疗；因此，“数据污染”（指小部分被试在实验结束后接受了CBT治疗）并不会影响实验结果。两组被试长期服用抗抑郁药物的人数比例相似。我们的目标是通过确认患者自陈报告数据，减少患者的报告偏差，这会造成对NHS和个人社会服务支付成本略高的估计，意味着患者对个人保健的费用没有诚实报告；但是这种差异很小，就像敏感性分析所显示的那样，两组被试之间没有明显差异，这让我们可以准确预测治疗的资源使用情况。
在初级保健机构中，超过50%的抑郁症患者对抗抑郁药物没有反应，我们的研究发现为CBT治疗（CBT作为常规治疗的辅助手段）的有效性提了强有力的证据，而常规治疗主要为药物治疗（为减少抑郁症状和提高生活质量）；结果证明CBT治疗效果显著，成本效益高。大部分参与CoBalT实验的被试都有严重的、慢性的抑郁症状，以及躯体和/或心理疾病共病现象；这一研究结果为那些难治型抑郁症患者提供了希望。临床医生应建议那些对抗抑郁药物无反应患者接受CBT治疗。
国际上已经承认心理保健和身体保健条款的不平等。从2014年1月起，《平价医疗法案》规定，心理健康保健服务全部纳入美国保险计划，以及心理健康服务医保支付在2015年4月引入到英国。改善心理服务的举措主要集中在增加低强度的干预治疗，如在网络上接受CBT治疗以及（在别人指导下的）自助措施（但没有证据证明它长期有效）。最近，来自于英国“IAPT”项目（使更多人能得到心理治疗）项目的数据显示，在CoBalT实验中大多数患者实际接受的治疗未达到12-18次高强度CBT治疗小节，其他心理治疗服务机构情况也相似，大部分患者难以完成完整的CBT治疗（无论是主动放弃还是其他原因导致）。将这些发现用于临床实践中（给患者带来实际的好处）还需要增加资金投入和创新。在许多医疗保健系统中，证明CBT都有显著的治疗效果，并且还可以在网上进行。目前的挑战是如何最大程度的利用技术提高CBT在线治疗的效率，同时保障CBT治疗的长期有效性。只有这样，才有可能大幅度地显著改善“致残”心理疾病患者的症状。
作者：王翼 刘悦 余彤
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参考文献：
Long-term effectiveness and cost-effectiveness of cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for treatment-resistant depression in primary care: follow-up of the CoBalT randomised controlled trial
