顾建文，解放军306医院，神经外科
抑郁（1.depressed;gloomy;melancholic2.(down)inthedumps3.[Medicine]depression）是医学用语，是以情感低落、哭泣、悲伤、失望、活动能力减退，以及思维、认知功能迟缓等为主要特征的一类情感障碍。它是一种心理障碍，又称情感性精神障情感性精神病，碍或是一组以显著的心境低落为主要特征的精神障碍，常伴有相应的思维和行为改变，抑郁是极为常见的心理疾病。抑郁患者有痛苦的内心体验，是“世界上最消极悲伤的人”。随着社会的进步和经济的发展, 人类物质生活水平有了很大的提高, 人们的工作和生活节奏随之加快,竞争加剧。隐性的精神压力可造成人们情绪低落、烦躁、沮丧、紧张和精神失常。抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病, 其发病率逐年上升。应运而生的抗抑郁药物也经过半个多世纪的发展, 无论是在药物的种类还是药效方面都获得了长足的进步。
1 抑郁症概况：
各种抑郁症的年患病者占全球人口的3 %～ 5 % 。据西方国家统计, 平均每20 人就有1 人曾患抑郁症, 而目前全球的抑郁症患者已有8500万人, 预计到2005 年, 抑郁症发病率将达到总人口的10 %。抑郁症长期以来困扰着人们正常的学习、工作和生活, 而抗抑郁药的问世, 为广大患者解决了极大的痛苦。
抑郁症是一种大脑生化改变所致的疾病, 属精神疾病的范畴。临床表现为:①抑郁的情绪持续2 周以上, ②对日常生活丧失兴趣或无愉快感, ③食欲不振、厌食或体重降低, ④失眠, 早醒或睡眠过多, ⑤精神性激越或迟滞, ⑥无原因疲乏或缺乏力量, ⑦性动力缺乏, ⑧注意力不集中或思考能力明显下降, ⑨经常出现死亡念头或有自杀行为。若在①存在的情况下, ②～ ⑨中有任意4 条符合, 说明已经得了抑郁症, 应及早治疗。
抑郁症的发病原因主要为中枢去甲肾上腺素(NoradrenalineNA)和/(或)5 -羟色胺(5 -HT , Serotonin)、多巴胺(Dopamine ,DA)这些特定的神经递质含量过低及其受体功能下降 。当然, 遗传因素, 心理社会因素与发育因素也为抑郁症的初发增加了危险。大量研究资料表明, 脑内单胺类神经递质的功能各不相同, 但又有复杂的相互作用, DA 与执行功能、目的定向有关。而内驱力, 注意力受DA 、NA 的共同调控, 焦虑、紧张受NA 、5 -HT 、DA 共同影响。抑郁症中NA 主要与失眠、注意力有关, 5 -HT 似乎在控制感觉反应中起基本作用,DA 则更多控制运动和认知功能。抑郁症可分为原发性抑郁症和继发性抑郁症。
2 抗抑郁药物概况
抗抑郁药从最初上市至今已有50 余年, 经过了许多改进, 主要作用于中枢神经系统的间脑, 特别是下丘脑, 其次是边缘系统, 药理作用复杂。其作用机制总体来说主要是减少突触部位NA 、5 -HT 递质的降解氧化, 延长神经递质的作用时间;减少突触前膜再摄取,使突触间隙中递质作用时间延长, 相对提高NA 、5 -HT 神经元的兴奋性;抑制负反馈、增强正反馈机制, 增加神经末梢的神经递质的释放量;抑制胆碱能神经活性, 相对提高NA 、5 -HT 神经元的兴奋度。
抗抑郁药的出现始于1950 年代的异丙肼, 属单胺氧化酶抑制剂(MAOIs), 但因发现易于引起中毒性肝损伤, 高血压危象等严重不良反应而逐渐被淘汰。1957 年, 丙咪嗪及其相似化合物的出现取代了MAOIs ,此类统称为三环类抗抑郁药(TCAs)。习惯上, 人们把1950 ～ 1960 年代出现的抗抑郁药作为第一代(经典)抗抑郁药, 即MAOIs 、TCAs 和HCAs , 把1980 年代以后出现的抗抑郁称为第二代(新型)抗抑郁药, 主要包括SSRIs 、SNRIs 、NaSSAs 、RIMAs 、NARIs 等。第二代抗抑郁药作用位点较单一, 保持抗抑郁作用的位点(如5 -HT 及NA 摄取泵), 又缺乏引起不良反应的作用位点(如乙酰胆碱受体, 快速钠离子通道), 抗胆碱能作用弱、对心血管系统影响较小, 抗抑郁效果与第一代相当。因此, 大多新型抗抑郁药不仅能有效治疗抑郁症,扩大治疗范围, 而且提高了耐受性、安全性及依从性,减少了药物相互作用。
3 常用抗抑郁药
（1）三环类抗抑郁药
三环类抗抑郁药(Tricyclic AntidepressantsTCAs)的作用机制是抑制突触间隙5 -HT和NA 的再摄取, 增加突触间隙中单胺递质的浓（2）度。TCAs 为广谱抗抑郁药, 适用于各种抑郁症, 常用药物主要有丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、多虑平等, 总疗效约为60 %～ 80 %。除治疗抑郁症之外, TCAs 还对惊恐发作、强迫状态、贪食症, 儿童多动症及遗尿症等也有一定疗效 。其中, 丙咪嗪疗效在58 %～ 91 %之间 , 阿米替林显效率约为88 % , 氯米帕明可适于各种抑郁症和抑郁状态的治疗, 还是治疗强迫症的首选药物。氯米帕明与多虑平对比, 治疗抑郁症有效率分别为85 .18 %和86 .58 %, 疗效相当, 多虑平对多数抑郁症患者拌有焦虑和失眠症状者作用较好。值得注意的是:TCAs 往往具有不同程度的不良反应, 甚至导致严重后果, 使其不能充分发挥疗效, 患者对其耐受性及依从性较差。对于重症病人来说, 可能疗效尚未出现, 不良反应却先出现。此类药品的不良反应主要来自阻断毒蕈碱样胆碱能受体而引起的抗胆碱能作用和抗组胺作用, 除口干、便秘、视力模糊、排尿困难、尿潴留, 嗜睡及体重增加等一般不良反应外, 还具有血浓过高所致中枢神经系统毒性与受体敏感性改变所致心血管系统毒性, 可致使传导阻滞、心律失常、体位性低血压以及少数患者发生震颤或癫痫发作等。特别是老年患者更易发生, 使用时要尤为注意。此外,TCAs 不可与MAOIs 合用, TCAs 可增强肾上腺类药物的升压作用, 故用本药治疗期间, 禁用升压药。
（2）选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(Selective SerotoninReuptake Inhibitors , SSRIs)
SSRIs 的最早合剂为氟伏沙明, 1983 年在瑞士试用, 1988 年美国礼来公司推出了第一个此类药物氟西汀, 使抑郁症的治疗有了突破性进展。SSRIs 为一类新型的5 -HT 再摄取抑制剂, 通过抑制突触前膜5 -HT 的再摄取, 增加突触间隙的5 -HT 的浓度, 提高5 -HT 能神经的传导, 从而发挥抗抑郁作用。其具有高度选择性, 对肾上腺素、多巴胺、组胺及胆碱能神经影响小, 口服吸收良好, 生物利用高, 不良反应一般较少而轻微, 耐受性好, 病人的依从性较好。目前,SSRIs 已成为广泛用于抑郁症治疗的一线药物。SSRIs 适用于治疗各种年龄, 合并各种疾病的抑郁症患者, 也可用于焦虑症, 情绪低落和非典型抑郁症,是需要进行抗抑郁治疗的孕妇或有妊娠可能性的患者的首选药物。此类药物的有效率约为70 %, 对于应用一种SSRIs 无效的难治性病人易患多种合并症(包括自杀), 此时可更换成另一种SSRIs 治疗 。SSRIs 很少引起严重不良反应, 较常见的不良反应有头痛、头晕、恶心、便秘、嗜睡或失眠、多汗、震颤、口干、焦虑、乏力、性功能下降等。SSRIs 较易引起性功能障碍, 若出现则往往需要换用其他抗抑郁药, 有报道认为安非他酮和米氮平对SSRIs 引起的性功能障碍有明显改善作用 。此外, SSRIs 禁止与MAOIs 合用, 若先使用MAOIs , 必须停药14 天后再使用SSRIs , 若先使用SSRIs 则必须停药5 周后才能使用MAOIs , 否则会导致5 -HT 综合征, 严重时可致命。氟西汀是SSRIs 最早上市使用的药物, 至今已有10 余年, 仍为临床常用药。其选择性抑制突触前膜对5 -HT 的再摄取, 对NA 的再摄取影响很小。效力与三环类相似, 而抗胆碱能作用及心血管不良反应比TCAs 小得多, 口服吸收良好。氟西汀有效率在64 %～90 %之间 。老年抑郁症和躯体疾病伴随的抑郁症,因内脏器官功能减退, TCAs 和MAOIs 使用受到抑制,而氟西汀没有抗胆碱能作用, 服药后不影响患者日常生活, 对老年抑郁症和躯体疾病伴随的抑郁症较适宜。但氟西汀也可导致性功能障碍, 发生率为57 .7 % 。帕罗西汀是目前第一线且是惟一具有治疗抑郁症及所有焦虑症的药品, 于1992 年首先获得美国FDA 认可的治疗抑郁症药, 2001 年美国FDA 证实其可治疗创伤后压力。现知在受到创伤的病人中, 大约有24 %会在3 个月后形成创伤后压力, 若不治疗, 有6 倍或更多的人有自杀倾向, 2 ～ 3 倍的人有药物或酒精滥用问题。帕罗西汀与氟西汀疗效相似, 治疗抑郁症显效率达74 %～ 86 .95 %, 但对病人伴随的焦虑, 失眠有较好疗效。其与TCAs 比较, 有较少的不良反应, 但可引起性功能障碍, 发生率70 .7 % 。
（3）5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,(Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors,SNRIs)
SNRIs 能同时阻滞5 -HT 和NA 的再摄取, 同时轻度抑制DA 的摄取, 目前临床上使用的代表为文拉法新。该药国产商品为博乐欣, 1999 年完成Ⅱ期临床试验后上市。文拉法新是一种具有独特化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药。它通过阻滞NA 和5 -HT 两种递质的再摄取而发挥抗抑郁作用, 低剂量时主要抑制5 -HT 再摄取, 高剂量时NA 的再摄取抑制则占主导地位, 对多巴胺或苯二氮受体有较少或几乎没有亲和力, 对MAO 、毒蕈碱、胆碱能、α1 、α2 和β 肾上腺素能受体也无作用, 对H1 受体作用微弱, 因此没有这些受体介导的相关不良反应, 如镇静, 口干、便秘、尿潴留以及视力模糊等。它对5 -HT 的再摄取抑制弱于SSRIs, 对NA 的再摄取弱于TCAs 或SSRIs , 而对DA 再摄取抑制作用则强于某些TCAs。服药后, 经首过效应在肝中由P450酶代谢,代谢物有与母体相似的抗抑郁效应。文拉法新适用于各种类型抑郁症, 包括拌有焦虑的抑郁症及广泛性抑郁症, 对即有精神运动性迟缓又有激越行为特征的抑郁症患者也有良好疗效。文拉法新抗抑郁作用起效快, 在高剂量时对严重抑郁症疗效优于SSRIs , 其治疗抑郁症有效率为68 %～ 88 %。文拉法新常见的不良反应为恶心、头昏、嗜睡、失眠、射精异常、出汗, 其对中枢神经系统的不良反应大大低于TCAs , 对心血管系统无明显影响。但超量使用本品可致心血管毒性, 中枢抑制和癫痫发作, 如再并用乙醇或影响中枢的其他药物, 可能导致死亡。此药治疗老年抑郁症较阿米替林安全性高, 适宜剂量150 ～200mg , 若剂量增加, 疗效增加不明显, 而不良反应明显增多 。文拉法新不宜同抑制细胞色素P450 同工酶ⅡD6的药物合用, 如与奎尼丁合用易出现中毒反应。此外对于某些敏感病人, 原有高血压或用药剂量要求每日大于150mg 的病人, 文拉法新可引起高血压, 因此在用药期间需要监测血压。
（4））去甲肾上腺素和特定5 -羟色胺再摄取抑制剂(Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants,NaSSAs)
NaSSAs 为一类新型抗抑郁药, 它拮抗NA 前膜α2 受体, 阻断负反馈机制, 促进中枢NA 释放:拮抗5 -HT 后膜α2 受体, 增加5 -HT 的释放。此类代表药为米氮平,。米氮平具有独特药理作用, 拮抗中枢NA 能神经元及末梢突触前膜α2 自体受体和5 -HT 能神经末梢突触后膜α2 异体受体, 从而促进NA 和5 -HT 的释放。激动中枢5 -HT1 受体与抗抑郁有关, 而阻断5 -HT2 和5 -HT3 受体可促进深睡眠, 抑制焦虑和恶心反应。米氮平拮抗α2 异体受体促进5 -HT 释放, 能间接增强5 -HT1 受体效应。米氮平相对其他抗抑郁药有良好耐受性, 有利于睡眠, 特别适用于老年患者和一些心血管疾病患者。该药治疗抑郁症的有效率约为78 %, 而且在改善焦虑, 躯体症状及睡眠障碍等方面也有较好疗效。其口服吸收迅速且完全, 几乎不受进食的影响。口服单剂量和多剂量的绝对生物利用度为50 %, 一次口服2 小时即达最高血药水平。米氮平对中枢α2 受体的亲和力较外周高10 倍, 故外周作用轻微, 不产生明显的心血管系统反应;对M 胆碱受体、多巴胺受体无阻断作用, 因此几乎无胆碱和多巴胺的不良反应。该药对组胺H1 受体有较强的亲和力, 这与镇静嗜睡作用有关。由于米氮平独特的药理特性, 在低剂量时抗组胺占优势(嗜睡、镇静), 去甲肾上腺素能的神经传递随剂量增加而增加, 可对抗一些抗组胺作用。为了避免过度镇静, 剂量不宜低于15mg/d 。患有肝、肾疾病的患者及老年患者, 米氮平的清除率下降, 应减低剂量 。米氮平最常见的不良反应是嗜睡、食欲增加和体重增加。其他不良反应还有口干、便秘、头昏。其对性功能几乎没有影响。体外试验证实, 米氮平对P450酶仅有极轻的抑制作用, 说明其药物相互作用的潜力极低。其可增强乙醇、抗组胺或其他镇静药物的作用, 应避免合用。此外米氮平还可能引起其某些实验指标异常, 如一过性转氨酶升高(2 %)和总胆固醇增高(3 %～4 %), 及罕见的中性粒细胞减少 。可见,NaSSAs 是一类很有潜力的新型抗抑郁药,值得推广应用, 研发出更为理想的产品。
（5）可逆性单胺氧化酶A 抑制剂(Reversible Inhibitorsof Monoamine Oxidase A, RIMAs)
早在1950年代初发现MAOIs 抗抑郁药, 其作用机制是抑制单胺氧化酶, 从而阻断神经递质的降解, 增强CNS 单胺神经的功能。传统的MAOIs 由于肝脏毒性和高血压危象等严重的毒副作用, 已经较少用于抑郁症治疗, 多用于治疗恐怖症。经过不断改进, 近几年研制出的RIMAs为MAOIs 的第三代产品, 其代表药为吗氯贝胺。RIMAs 通过可逆性抑制A 型单胺氧化酶, 提高脑内NA 、5 -TH 和DA 的水平, 产生了抗抑郁作用, 与不可逆的MAOIs 比较, 具有抑酶作用快, 停药后MAO 活性恢复快的特点。吗氯贝胺最早为瑞士Hoffman -La Roche 公司生产并于1989 年上市, 近几年逐步进入我国临床, 目前已在50 多个国家上市, 是一种新型可逆性MAO -A 亚型抑制剂, 对MAO -B 的抑制作用短暂而轻微, 它抑制了中枢NA 和5 -HT 的代谢主酶———MAO -A , 从而使中枢单胺类介质破坏减少, 在突触间隙内的浓度增加, 起到改善抑郁症状的作用。该药具有广谱抗抑郁作用, 对内源性和外源性抑郁皆有明显改善。其对精神运动性迟滞的抑郁患者尤为使适用, 对用TCA s 无效的抑郁患者, 非典型性抑郁和伴有焦虑的老年患者也常有效, 能改善睡眠质量。吗氯贝胺不产生明显的肝脏毒性, 提高了病人的依从性 。与老一代MAOIs 相比, 该药在替换其他抗抑郁药治疗时无需间隔清洗期, 在停药24 小时内MAO 功能活性完全恢复。吗氯贝胺具有与TCA 同等的抗抑郁作用, 起效快, 其有效率约为95 %, 该药也用于治疗焦虑症, 心境恶劣及惊恐症等。常见不良反应有失眠、头昏及体重增加等, 其引起性功能障碍的发生率低于SSRIs 和SNaRIs , 甚至有临床研究提示当SSRIs 引起性功能障碍时可改用吗氯贝胺治疗 。尽管文献报道吗氯贝胺并未引起过多的心血管不良反应, 短期大量(900mg/d)使用也会产生血压上升效应, 即使常用量, 也可能增强麻黄碱对心率和血压的作用, 因此不宜将其与拟交感药物合用。
（6）中草药与天然药物
自古以来, 我国中医在防治抑郁症方面积累了丰富的经验, 古代《黄帝内经》就有很多相关的记载, 到了明清时期, 诸医家对抑郁症的认识更进了一步。目前, 抑郁症已成为危害人类身心健康的常见病、多发病, 因此, 国内外在抗抑郁药的研制与开发方面也越来越注重中草药与天然药物的研究。中药治疗抑郁症立足于整体调节, 具有理法方药的灵活性和药效的安全性等特点。中医认为情志不畅是抑郁发病的外在原因, 肝、心、脾功能失调是内在发病因素, 故而需疏肝解郁, 调和气血, 调整脏腑功能。有报道说, 半夏厚朴汤(半夏, 厚朴, 茯苓, 生姜, 苏叶), 加味逍遥散(柴胡、芍药、苍术、当归、茯苓、山栀子、牡丹皮、甘草、生姜、薄荷)和柴胡汤(由小柴胡汤和半夏厚朴汤组成)等一些经典药方, 通过整体调节可达到治疗抑郁症的疗效。不同类型的抑郁症用中药对症治疗, 也是可以取得较为明显的疗效的。由此可见, 开发一个疗效可靠, 机制明确, 十分理想的抗抑郁中草药或天然药物需要投入更多的科研实力, 立足于使中药能够多途径、多靶点、多层次发挥作用, 前景还是十分光明的。
4 抗抑郁药的合理应用
抑郁症作为困扰现代人的常见病, 通常以药物治疗、精神疗法、社会疗法和行为疗法结合起来治疗, 而药物治疗在其中又是一个极为重要的环节, 是不可缺少的。作为第一代抗抑郁药的三环类自问世以来一直被广泛使用, 而随着新型抗抑郁药的不断涌现, 使医生和患者用药有了更多的选择, 可因患者病情、身体状况、年龄、经济条件等诸多因素合理选择用药。从总体上说, 三环类用药比例逐年下降, 新型抗抑郁药的比例逐年上升 。三环类抗抑郁药疗效确切且价格低廉, 目前仍是部分患者治疗的选择, 但其最大的缺点是不良反应较多, 对心脏毒性较大, 这也是它使用比例下降的主要原因。新型抗抑郁药疗效与三环类相当或更好, 不良反应少而低, 对心脏毒副反应小, 受体专属性高, 患者耐受性好, 自上市以来深受患者欢迎。合理用药的关键在于实现个体化给药, 必须考虑每个病人的抑郁症类型、症状特点及其演变以及遗传背景;不仅要根据抗抑郁疗效, 而且应充分考虑在长期治疗中的特点, 这样才能提高病人对治疗的依从性, 减少不良反应的发生。有利于预防抑郁症复发, 从而减轻患者与社会的负担, 实现以较低的经济费用而达到良好治疗效果的目标。如对于心脏病患者和老年人,TCAs 的标准剂量虽可被耐受, 但这类药物可以产生心率失常和体位性低血压, 特别是在高剂量的情况下。相比而言, SSRIs 对严重的心脏病人更好。对于非典型特征的抑郁障碍病人, 使用MAOIs 和RIMAs 会有更好的效果。对于合并强迫症的病人, SSRIs 和氯米帕明较适用。尽管如此, 也难免会有不良反应发生, 在临床应用时, 坚持药物不良反应报告制度, 正确认识和处理不良反应是十分必要且重要的, 也是合理用药的重要组成部分。首先, 药物的不良反应直接影响患者服药的依从性, 依从性差易导致治疗失败, 所以用药时应避免药物相互作用, 注重个体差异选择合适剂量。其次, 对药物不良反应的认识和处理是药物经济学的一个重要方面。最后, 对抑郁症的治疗既要重视药物疗效, 而且要考虑患者生活质量, 对药物不良反应的正确处理也直接关系到患者的生活质量。
5 抗抑郁药物未来
1990 年全球疾病负担排序抑郁症列第5 位, 而到2020 年, 预计抑郁症将成为继冠心病后的第二大疾病负担源。市场对抗抑郁药的需求将会持续增长, 抗抑郁药有着良好的发展前景。抗抑郁药的发展呈现出以下两个趋势:第一, 开发抗抑郁药针对新适应证的治疗。抗抑郁药可适应的其他病症有:强迫症和强迫谱系障碍, 惊恐障碍及其他神经症与心因性神经障碍, 神经性厌食症与神经性贪食症, 功能性遗尿和遗粪, 发作性睡病, 偏头痛、紧张性头痛和躯体慢性头痛, 轻度胃溃疡等疾病 。可见, 研究已有或开发新的抗抑郁药治疗其他适应证有着广阔的空间, 第二, 继续研发新型抗抑郁药。目前SNaRIs 、NaSSAs 和NARIs 等均为较新的类型。新型抗抑郁药要力求不良反应更小, 治疗效果更强或针对某个类型的抑郁症有特效。最理想的抗抑郁药是同时能够作用于NA 、5 -HT 和DA 多个特定作用位点, 抑制它们的再摄取而发挥抗抑郁作用, 但又不作用于引起不良反应的作用位点。另外, 可加强药物的靶向性研究, 还可研发作用于全新靶点的靶标药物。据报道, 美国Synaptic 制药公司开发一种新的、强效的以治疗抑郁症为靶标的药物,此药物作用靶点为一种G 蛋白偶联受体(GPCR), 它并不作用于其他抗抑郁药作用的靶点, 而是通过新的生物机制治疗抑郁症, 它特异性更强, 作用更快, 不良反应很少, 研制出十分理想的药物也并不是人类遥不可及的梦。
