PDGFRB 点突变直接导致酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，小分子抑制剂 CHZ868 是潜在的治疗新策略
近日，中国科学院北京基因组研究所刘欣研究组联合中国医学科学院血液病医院竺晓凡团队以及美国 St.Jude 儿童研究医院杨俊团队，首次运用多种组学测序技术和功能实验相结合的方式系统揭示了酪氨酸激酶抑制剂临床治疗急性淋巴细胞白血病耐药的机制，并提出新的治疗策略。相关成果以“PDGFRB mutation and tyrosine kinase inhibitor resistance in Ph-like acute lymphoblastic leukemia”为题，发表在血液学权威期刊 Blood。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是人类历史上第一个成功的靶向治疗药物，成功将慢性粒细胞性白血病患者的长期预后生存率提高到了 90% 以上，以其卓越的疗效，成为靶向药物治疗恶性肿瘤的典范。然而，一直以来，该抑制剂的耐药性也是困扰部分临床病人的重大难题。近年来，临床上发现该药物也可用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），那耐药性是否依然存在呢？耐药机制又是什么呢？
研究团队首次发现使用 TKI 治疗缓解后又复发的儿童 ALL 病人，并对其初诊、化疗耐药、TKI 耐药复发三个时间点的样本进行全基因组和转录组的测序。分析发现该病人携带一种新的致病融合基因（AGGF1-PDGFRB），其致病性在 BaF3/Arf-/- 细胞系中得到验证。另外，研究团队还刻画了该病人疾病进程中的克隆结构和克隆演化，发现 PDGFRB 点突变在 TKI 治疗过程中特异出现，并使白血病细胞获得生长优势，成长为 TKI 耐药复发时的主克隆；而经过体外细胞系功能实验，也证实了 PDGFRB 突变可直接导致 TKI 耐药这一论断。此外，由于 PDGFRB 主要下游通路为 JAK-STAT 通路，研究人员使用广谱 JAK 抑制剂 CHZ868 进一步处理携带 PDGFRB 突变的白血病细胞，发现其对该抑制剂高度敏感，提示 CHZ868 可能是一种治疗该类耐药病人的潜在治疗手段。
本研究揭示了靶向药物的耐药和治疗过程中的基因组演化有关，融合基因或点突变的出现都可能影响药物的治疗效果；而针对不同的基因组异常，可给予针对性的治疗措施以逆转耐药。这些发现有助于推动科研人员及临床医生进一步了解靶向药物，为更好地推动精准治疗、造福病人打下良好的基础。
该项研究得到中国科学院百人计划、国家自然科学基金委资助。
