好消息！新药Sitravatinib，既能克服免疫治疗耐药，又能克服第三代EGFR靶向药耐药。
什么是Sitravatinib呢？新药Sitravatinib是美国Mirati Therapeutics公司开发的小分子多靶点靶向药，靶点包括AXL、MER、VEGFR2、PDGFR、KIT、RET, MET, DDR2, TrkA，这个药靶点多，应用范围广，目前正在美国进行临床试验。
不明白什么是临床试验的患者，可以先阅读之前我们发表的文章：《漫画解读 | 抗癌新药怎么来的？患者要等多长时间才能用上新药》，了解一下临床试验！
目前以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗是肺癌治疗的里程碑，使部分晚期患者得以长期生存。其实免疫治疗的总体有效率只有20%左右，很多患者面临原发耐药的问题，但免疫治疗有效的患者也面临着耐药的问题。
肿瘤的发生和转移与肿瘤细胞所处的内外环境被医生称为肿瘤微环境，在这个肿瘤微环境中存在着很多免疫抑制因素，PD-1只是其中之一，消除其他免疫抑制因素是克服免疫治疗耐药的一种思路。
新药Sitravatinib可以靶向消除免疫抑制性的M2型巨噬细胞（M2 TAM）、调节性T细胞（Treg）、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)，增加树突状细胞(DC)的抗原呈递能力，从而增强免疫系统的抗肿瘤效应，因此Sitravatinib联合PD-1单抗有可能克服免疫治疗耐药。
（上图：Sitravatinib消除肿瘤微环境中的免疫抑制因素）
目前正在开展Sitravatinib联合纳武单抗治疗免疫治疗耐药的非鳞非小细胞肺癌患者的2期临床试验。
此试验的初步结果显示Sitravatinib联合纳武单抗治客观缓解率达到27.3%（3/11），对于免疫治疗已经耐药的患者来说这个客观缓解率相当鼓舞人心！而且不论先前免疫治疗效果如何，联合治疗都能使患者疾病缓解。
上图为受试患者肿瘤体积变化图，肿瘤缩减超过30%为客观缓解；PB代表先前免疫治疗有获益，NPB代表先前免疫治疗无获益；蓝色柱代表客观缓解，黄色柱代表疾病稳定，红色柱代表疾病进展。
（上图：受试患者持续治疗时间）
由此可见，一半的患者持续治疗时间在16周（约4个月）以上。不良反应方面总体可控，没有4-5级不良事件，常见的3级不良事件包括腹泻（10%）、手足综合症（10%）、高血压（20%）、血压升高（10%）。
目前Sitravatinib联合纳武单抗临床试验仍然在招募患者。
CBL基因失活突变使EGFR、MET等受体难以降解成为驱动肿瘤细胞增殖发展的因素，临床前研究发现Sitravatinib可以抑制CBL失活突变的非小细胞肺癌细胞。
在2017年的世界肺癌大会上报道了一例Sitravatinib治疗CBL失活突变的非小细胞肺癌患者的案例，具体案例如下：
患者女性，77岁，从未吸烟，确诊EGFR 19del突变转移性非小细胞肺癌，她先前治疗经过如下图所示：
此患者多线治疗失败后于2017年3月15日参加临床试验接受Sitravatinib治疗，每天口服一次Sitravatinib 150毫克，21天为一个周期。在患者接受治疗36天后疾病部分缓解，目标病灶最多缩小了77%！其治疗相关的中重度不良事件包括：2级恶心和呕吐，3级高血压。
上图为患者接受Sitravatinib治疗过程中的病灶影像，治疗80天后疾病仍然缓解。
目前Sitravatinib治疗CBL失活突变临床试验仍然在招募CBL失活突变患者。
临床启示Sitravatinib在治疗免疫治疗耐药和EGFR靶向药耐药的患者都显示了一定的疗效，但Sitravatinib靶点广泛，其克服耐药的具体机制仍然需要深入研究，此外靶点广泛尤其是抗血管生成相关的靶点也会带来较多的副作用，需要注意副作用管理。
新药Sitravatinib临床试验目前是在美国，如果在中国有Sitravatinib的临床招募信息，肺腾助手会立即报道的，欢迎大家继续关注。
参考文献：
1、MA 02.01 - Evidence of Clinical Activity of Sitravatinib in Combination with Nivolumab in NSCLC Patients Progressing on Prior Checkpoint Inhibitors. Abstract WCLC 2017
2、P3.01-048 - CBL Mutations as Potential Mediators of EGFR TKI Resistance Effectively Treated with Sitravatinib. Abstract WCLC 2017
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