再次狙击KRAS，寒冬中迎来新希望
芝加哥伊利诺伊大学的研究人员最近公布的研究结果表明，他们合成的抗体类似物NS1有可能成为新的KRAS突变的抑制剂，为饱受KRAS突变困扰而无有效治疗药物的癌症患者带来曙光！
原癌基因KRAS是EGFR信号通路中的重要分子之一，突变型KRAS基因始终处于激活状态，不受上游EGFR基因状态的影响，只有野生型（未突变型）KRAS基因受上游EGFR信号刺激的影响，因此突变型KRAS基因患者对EGFR抑制剂（TKIs）治疗无效。
虽然KRAS的发现比EGFR早二十多年，但由于研发难度大，目前针对KRAS的靶向药物少之又少，在临床实验阶段的仅有安卓健（Antroquinonol）和AZD6244。其中AZD6244主要作用于RAS基因下游调控因子MEK1/2，而Antroquinonol（安卓健）直接作用于RAS基因，调控整个RAS通路。
KRAS是RAS的组成之一，另外两个分别是NRAS、HRAS，在所有的人类肿瘤细胞中，RAS基因的变异占20%-30%，以KRAS突变率最高，为17%-25%，并且KRAS 基因也是所有肿瘤中突变频率最高的致癌基因，约为10%-20% 的肿瘤与KRAS 的异常激活有关，胰腺癌、结肠癌、肺癌等以KRAS突变为主。
KRAS就如分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。当KRAS基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的RAS蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。
非小细胞肺癌(NSCLC) 中15%～30%有KRAS基因突变，其中肺腺癌占30%～50%，高于EGFR、ALK等；
大肠癌患者KRAS基因突变异常的概率为30%-35%；
在众癌之王的胰腺癌中，超过90%的患者存在KRAS基因突变。
KRAS基因突变发生在肿瘤恶变的早期，原发灶和转移灶的KRAS基因高度保持一致，一般认为，KRAS基因状态不会因治疗而发生变化。因此对KRAS基因突变抑制剂的研发，一直是学术界和广大癌症患者关注的热点之一。
RAS的活化依赖与GTP结合，随后RAS蛋白发生结构变成，进入活化状态。UIC医学院药理学的研究人员合成 “NS1” 单体，可以高亲和力结合HRAS或KRAS，有效阻断下游的生长因子信号和致癌信号的转导，但对NRAS、BRAF和MEK1无效。
NS1单体具体通过结合到新发现的决定RAS蛋白分子致癌活性重要的区域，α4-α5界面，抑制RAS诱导的RAF二聚化和激活，通过干扰癌细胞中突变RAS的功能来治疗癌症。与常规抗体不同，该单体不依赖于环境，并且容易用作遗传编码的抑制剂。
开发有效的KRAS抑制剂是癌症治疗领域的里程碑，NS1单体提供了一个强大的工具，可以用来进一步探索KRAS的功能，也有助于我们探究如何抑制KRAS以减缓肿瘤生长。
如果癌症像是一个螃蟹，KRAS基因就是那两根钳子，简直让人讨厌至极。KRAS基因在很多癌种里都出现突变，是驱动肿瘤的增殖基因，在胰腺癌里简直是可以达到90%，但是几乎所有针对KRAS的靶向药物都失败了，最近针对其下游的MEK抑制剂司美替尼的III期临床也失败了。
未来该往何处去？
科学会带来光明，这是一句哲理，但也是真理。科学的进步一定会跨越传统的药物研发思路，使用一些其他的模式打击KRAS基因！
除了本文报道的NS1，也有科学家试图通过观察记录KRAS突变的生化特性，包括核苷酸转换率、酶活性、和关键信号蛋白RAF激酶相关的结合活性等，用结构改变来解释不同突变的生化行为的差异，提出一种生化上的分类目录，以此预测KRAS突变的特性，更精确的为不同癌症患者提供靶向疗法。
癌度对人类终将解决“KRAS”这个螃蟹的钳子有信心，未来一定有办法，癌度与您一起坚持。
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参考文献
Nat Chem Biol. 2016 Nov 7. doi: 10.1038/nchembio.2231. [Epub ahead of print]
