原标题：胶质母细胞瘤室管膜下区( SVZ) 放疗研究进展
信息来源：中华放射肿瘤学杂志 2017 年 6 月第 26 卷第 6 期
作者：王陈刚、罗毅君、李明 焕、于金明
摘要：胶质母细胞瘤(WHO IV级)中包含有少量的胶质瘤干细胞,这些干细胞有独特的自我更新和分化的能力。 在成年人脑组织中室管膜下区包含大量神经干细胞,这里可能是胶质瘤干细胞的储藏库,可以促进肿瘤形成及复发。 SVZ 受累的胶质母细胞瘤术后容易早期复发及颅内转移,因而SVZ 的放疗对胶质母细胞患者的生存可能有潜在的影响。 本综述复习相关的基础研究及临床观察,探讨胶质母细胞瘤患者 SVZ 放疗的价值以及今后的研究方向。
胶质母细胞瘤(GBM,WHO IV级)是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤,占恶性原发性脑和中枢神经系统肿瘤的45.2%,脑胶质瘤的 54%。 基于 2013 CBTRUS 报告,GBM 的 平均每年年龄调整发病率为 3.19 / 10万,在大脑和中枢神经 系统恶性肿瘤中发病率最高 。
目前新诊断为胶质母细胞 瘤的患者标准治疗过程是最大程度的外科手术切除,然后给予放疗并同步替莫唑胺( TMZ) 辅助化疗,之后给予六个周期TMZ 的维持治疗。 尽管积极治疗,胶质母细胞瘤的一个 特征性的表现就是倾向于复发,结果导致胶质母细胞瘤患者 的中位 OS 约为15 个月,而中位 PFS<7 个月。 因此,胶质母 细胞瘤目前被认为是不可治愈的。 胶质母细胞瘤表现为肿 瘤的经典特征,包括免疫抑制、持续增殖、血管生成和浸润。
胶质母细胞瘤中包含具有自我更新和分化能力的胶 质瘤干细胞,而这些胶质瘤干细胞是造成 GBM 术后同步放 化疗抵抗的关键因素。 在成年人的脑组织中,SVZ 包含大量神经干细胞,这些干细胞可能转化为胶质瘤干细胞,可以促进肿瘤的形成及复发。 本文复习 SVZ 与 GBM 复发、生存相 关的基础及临床研究,探讨胶质母细胞瘤患者 SVZ 放疗的价值。
一、SVZ 与胶质瘤干细胞
肿瘤干细胞的理论认为,肿瘤组织中有一小部分具有自我更新、繁殖及分化为多种谱系能力的细胞,类似于正常细 胞中的干细胞,称之为肿瘤干细胞。 脑胶质母细胞瘤中也 存在一小部分肿瘤干细胞,称为 GSC。 它们对放疗和化疗均 有抵抗性,且具有再次形成肿瘤的能力,其可能成为胶质母 细胞瘤复发的根源。 研究发现,应用 TMZ 治疗 GBM,GSC 和 其余肿瘤细胞均减少,但停用 TMZ 5 d 后,GSC 便可快速增 殖。 而相比于对 TMZ 的抵抗,GSC 对放疗的抵抗性更 强。 GSC 可以通过优先激活 DNA 损害检测反应和提高 DNA的损害修复能力,使其获得比其他肿瘤细胞更强的抗性。同时,CD133 被认为是 GSC 的重要标志物,而 CD133 高表达的GBM 患者,其 OS 及 PFS 均明显缩短。 这也进一步证实了 肿瘤干细胞理论。
一个公认的胶质瘤干细胞来源是 SVZ。 SVZ 是位于侧 脑室旁的 3 ~ 5 mm 厚的区域,它是成年人脑内最大的神经生 成区域,其内包含大量的神经干细胞。 脑肿瘤的体外研 究表明,在经过一系列的原癌基因和抑癌基因突变后,神经 干细胞可能转变成肿瘤干细胞,并最终可能会让它们具有促 进肿瘤形成的能力。 具有多种分化潜能的神经干细胞与 胶质瘤干细胞具有许多相似的性质,包括在人类脑内迁移的 能力 。 同时,有研究表明,胶质瘤细胞可以释放某些因 子,积极吸引附近的神经干细胞并诱导它们恶性转化为肿瘤 干细胞。 此外,在小鼠模型中,位于 SVZ 的神经干细胞癌 基因的激活会导致神经干细胞大量增殖及迁移增多,进而导 致在小鼠的大脑皮层形成浸润性胶质瘤。
研究表明,放疗可以使成年小鼠大脑神经生发区的增殖 细胞数量减少或失能。 在 SVZ,星形细胞瘤样神经干细 胞、快速增殖的前体细胞以及成神经细胞是主要受放射线影 响的细胞,而放射线对室管膜细胞的影响较小。 电子显微镜 显示,对 SVZ 局部照射 30 d 后,神经干细胞数量减少,快速 增殖的前体细胞几乎不存在,成神经细胞变的稀少 。此外,体外实验研究显示,SVZ 照射后残留的神经干细胞失 去了形成神经球的功能,表明这些神经干细胞失去了增殖能 力。 同时,对 SVZ 的照射可导致成神经细胞由 SVZ 迁移到 嗅球的能力减弱 。
同时,放疗也会改变 SVZ 的微环境。 研究显示接受过 照射的 SVZ 的神经干细胞不能通过喙状迁移流完成迁移,即放疗后的 SVZ 微环境变得不利于神经干细胞的播散 。此外,放疗还会破坏 SVZ 微血管的生成并导致因活化的小 胶质细胞数量增多而带来的局部炎症 ,而这些活化的 小胶质细胞可以引起促炎性细胞因子的增加,如 IL⁃1β、 TNF⁃α 等,进而影响神经干细胞的功能。 因此,放疗对SVZ 的作用不仅包括对暴露在照射下的神经干细胞的影响,也包括对这些细胞所处微环境的影响。
通过上述基础研究,我们可知 SVZ 包含大量的可发生 恶性转化的神经干细胞,这些干细胞可以迁移到脑胶质瘤组 织内,支持肿瘤进一步的恶性转化,并表现出对标准治疗的 抵抗性。 而对 SVZ 的放疗,可使这些具有恶变潜能的神经 干细胞数量减少或失能,进而有可能减少胶质母细胞瘤的复 发或转移。
二、SVZ 受累与 GBM 复发
除上述对 SVZ 的神经干细胞的基础研究,针对 SVZ 的 多个临床研究显示 SVZ 受累对 GBM 的复发和患者的生存有影响。
Young 等 通过回顾分析 39 例新诊断为 GBM 的 患者,观察肿瘤位置与 SVZ 的关系对患者生存是否有影响。他们通过 MR 的 T2 加权像和钆对比增强 T1 加权像,判断肿 瘤是否累及 SVZ,单变量和多变量 Cox 回归分析显示肿瘤累 及 SVZ 是较短的肿瘤 PFS 和 OS 的独立预后因素。 即胶质母细胞瘤累及侧脑室的 SVZ,患者有更差的预后。
Ho 等也得出了相似结论,他们对 1998—2012 年间在美国 NCI 接 受治疗的 902 例GBM 患者进行回顾分析,结果显示肿瘤位 于侧脑室周围(即 SVZ)的患者中位 PFS 及 OS 分别为 5 .7个月和 17.5 个月,远低于非脑室周围肿瘤患者的 8 .9 个月 和 23.3 个月。
Jafri 等的研究也证实肿瘤累及 SVZ 的胶 质母细胞患者在生存方面有更差的预后,他们对 91 例GBM患者的 MR 图像和临床数据进行收集并做了回顾分析;在术 前的 MR 图像中对比增强的病变同时累及 SVZ 和脑皮质被 分为I型,只有 SVZ 被累及分为II型,只有脑皮质被累及分 为III型,SVZ 和脑皮质均未累及分为IV型;结果显示I型只 有 39%患者没有复发,中位生存期也只有 6 个月,明显低于II—IV型。 肿瘤累及 SVZ 的患者 PFS 达 6 个月的只有47%,而肿瘤未累及 SVZ 的患者则有 69%>6 个月。 因此,作 者认为与未累及 SVZ 的患者相比,累及 SVZ 的患者表现为 在更短的时间内复发或进展。
Adeberg 等报道了 GBM 患 者的原发肿瘤与 SVZ 的位置关系可以作为影响患者生存的 独立预后因素。 他们收集了50例长期生存患者(>3年)和50 例短期生存患者(<1 年)的术前及术后的 MR 图像,并分 析了相关临床资料;长期生存患者的中位 PFS 及 OS 分别为25 .4 个月和 55 . 9 个月,而短期生存患者有显著较低的 PFS和 OS,分别为 4.2 个月和 6.6 个月;生存分析显示年龄< 60 岁、肿瘤完全切除以及肿瘤未累及 SVZ 是延长患者生存 的重要因素。这项研究表明 GBM 患者的原发肿瘤与 SVZ的位置关系对患者的生存有显著影响。 同年,Adeberg 等[25]进一步对 607 例2004—2012 年间在海德尔堡大学附属医院 接受治疗 GBM 患者进行回顾性分析。 研究发现,SVZ 受累 的 GBM 患者,其 PFS 和 OS 均显著下降。 进一步研究发现,肿瘤累及 SVZ 的患者,发生远处转移及多发转移的可能性 更大。 因此,作者得出结论:GBM 累及 SVZ 与患者生存期缩 短有关,并有较高的多灶转移或远处转移的风险。
以上临床研究均表明 GBM 患者的原发肿瘤累及 SVZ,更容易出现颅内复发转移,患者生存也更差。 这也为通过SVZ 放疗来改善 GBM 患者生存提供了临床依据。
三、SVZ 放疗与 GBM 患者生存
上述基础及临床研究提示我们,对 SVZ 积极的治疗可 能会增强对胶质母细胞瘤的控制,从而延长患者生存。然而,对高级别胶质瘤患者的神经干细胞区进行放疗能否使患者生存获益仍存在争议。 但是,逐渐增加的临床证据 表明,SVZ 的放疗剂量与 GBM 患者的生存有关。 Evers等的研究首次验证了这一假说,该研究纳入在同一个机 构统一接受手术及放化疗的 55 例高级别胶质瘤患者;通过 放疗计划软件和影像学记录,将干细胞区的剂量学相关数据 与患者生存时间进行分析;与<43 Gy (平均 SVZ 剂量中位 数)比较,双侧 SVZ>43 Gy 的照射剂量与 PFS 改善显著相 关;此外在多变量分析中,双侧 SVZ 接受平均剂量>43 Gy 组 获得的死亡风险比为 0.73。 因此,作者认为,较之单独放疗 原发肿瘤,成人 SVZ 接受照射可显著生存获益。
然而,来自 荷兰研究小组却未得到类似结果。 Slotman 等 回顾分析 了 87 例新诊断为胶质母细胞瘤的患者接受标准治疗后的生 存状况,用 43 Gy 剂量为分组剂量,同侧、对侧、双侧 SVZ 均 不能证明与 PFS 或 OS 显著相关,通过改变分组剂量为 30、 40、50 Gy 进行探索性分析也未获得相关结果。 然而,在肿瘤 完全切除患者中双侧 SVZ 接受分组剂量为 30 Gy,显示与 OS及 PFS 显著相关。 在肿瘤完全切除的 32 例患者中 7 例对侧SVZ 接受剂量>43 Gy 的无远处转移,25 例对侧 SVZ 接受较 低剂量照射者发生了远处转移;因此作者得出对侧 SVZ 接 受高剂量照射能减少肿瘤完全切除患者的颅内远处转移发 生的结论。 Chen 等也通过试验证实,只有在肿瘤完全切 除的 GBM 患者中,增加 SVZ 的剂量可以使患者生存受益。
Gupta 等通过分析提出 SVZ 放疗对患者生存有潜在 影响的结论,即同侧 SVZ 接受高剂量照射与明显改善 OS 相 关,同时单因素分析也显示对侧 SVZ 接受高剂量照射与预 后差相关。 Elicin 等也发表了相似结果,对侧 SVZ 剂量> 59. 2 Gy 和较差的中位 PFS 相关。 进一步亚组分析发现,在 次全切除/ 活检组对侧 SVZ 剂量>59 .2 Gy 与差的 OS 相关;作者认为这并不能就认为对侧 SVZ 接受高剂量照射就会导 致更糟的预后。 因为对侧 SVZ 接受高剂量照射的患者有更 大的肿瘤,更容易越过中线,更可能只能选被次全切除,而对 侧 SVZ 接受低剂量照射组,肿瘤更可能局限于中线一侧并 被完整切除。
鉴于之前发表的互相矛盾的结果,Lee 等对来自 2 个 学术中心的 173 例患者进行了汇总分析,试图证明神经干细 胞区照射在 GBM 治疗中的潜在作用。 在 173 例患者中21 例的同侧 SVZ 接受高剂量照射(定义为>59 4 Gy)。 此分 组剂量的选择,是根据假设,要根除恶性胶质瘤干细胞,必须 要有足够高的剂量,而 GBM 的 CTV 标准剂量为 59.4 ~ 60 0 Gy。 与那些同侧 SVZ 接受低剂量放疗患者相比,接受高剂 量放疗者中位 PFS 显著改善且 OS 也有延长;在多变量分析 中同侧 SVZ 接受高剂量照射可以作为 PFS 的预后因子,但 对 OS 并未表现出任何意义。 为了进一步探讨同侧 SVZ 接 受 59 4 Gy 的放疗是否是导致 PFS 改善的最小剂量,作者使 用不同的分组剂量对数据进行重新分析,但都未发现统计学 意义。 同时,作者将双侧 SVZ 放疗剂量以 43 Gy 为分组条件(基于其先前报道的结果)分析其对患者生存的影响,也未 显示统计学意义。
目前,有两项关于 GBM 患者 SVZ 放疗的前瞻性临床试 验正在进行中,而其针对 SVZ 的靶区勾画方式也各有不同。来自贝斯以色列医学中心的 NCT02039778 试验,是在标准 治疗的基础上改变放疗靶区勾画方式为以术腔+瘤周水肿 带+同侧 SVZ 为靶区,照射 46 Gy 后缩野为术腔局部加量至60 Gy。 而来自悉尼的 Kimmel 综合癌症中心提出的NCT02177578 临床试验是以术腔+瘤周水肿+双侧 SVZ 为靶 区,照射 46 Gy 后缩野为术腔+同侧 SVZ 局部加量至 60 Gy。前瞻性临床试验的结果也许可以更好的确定特定人群 SVZ放疗对 GBM 复发及患者预后的影响。
综合分析上述研究,比较一致的结论是增加 SVZ 的放 疗剂量可能影响患者的 PFS。同时,多个研究提示只有在原 发灶完全切除、转移灶影响到患者生存时,针对 SVZ 放疗才 可能有生存获益;这也为后续研究选择 SVZ 放疗的亚组人 群提供了依据。 然而,迄今为止讨论 SVZ 放疗剂量和 GBM患者生存的所有报道的研究均是小样本回顾分析,其存在潜 在的固有偏倚。 这些研究方法的局限性包括在 SVZ 和 CTV勾画、放疗处方剂量( 单期和双期计划) 以及 SVZ 分组剂量 的不同。 虽然对传统的预后因素,如年龄、体力状态和肿瘤 的切除程度进行了分析,但分子标志物如6 O⁃甲基鸟嘌呤甲 基转移酶基因启动子甲基化状态或异柠檬酸脱氢酶 1 基 因突变状态并没有被考虑,而这些现在已被证明是 GBM独立的预后因素。 同时,选择 OS 作为研究终点并不很合 适,因为许多患者在 GBM 复发或转移后进行了补救治疗,而 补救治疗的方案各不相同,使 SVZ 的放疗剂量与 GBM 患者 的 OS 期之间充满了不确定性。
四、小结
尽管只有有限的实验研究和间接的临床证据,肿瘤干细 胞假说及其在 GBM 患者中针对神经干细胞区的治疗的意义 仍是一个迅速发展的领域。 位于 SVZ 的具有恶性潜能的神 经干细胞可能启动或促进肿瘤的生成以及在整个脑内的迁 移,从而导致疾病进展和治疗抵抗。 回顾以往研究显示,对SVZ 的照射可能减少 GBM 患者术后颅内复发转移。 然而,由于受多种因素影响,SVZ 放疗剂量与 GBM 患者生存之间 的关系仍是一个有争议的问题。 因此,需要通过更多前瞻性 的临床试验,针对合适的亚组人群,在尽量不影响肿瘤靶区 情况下,尝试刻意的给予 SVZ 高剂量放疗,以获取更可信的 数据;通过多因素分析来确定潜在的肿瘤干细胞区照射对GBM 患者的影响,进而指导 GBM 患者放疗计划的制定。
参考文献：略
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