非典型溶血尿毒综合征的“中国克星”

作者:大医生兵器谱 2018-03-05阅读:2159次

非典型溶血尿毒综合征,这个听起来生疏且拗口的病症如今已经成为儿童急性肾损伤的首位病因。

作为国家儿童医学中心(北京)、北京儿童医院肾病科主任,刘小荣带领团队将这项“急性进行性破坏性危重病”的治疗效果达到世界顶尖水平 —— 把20~30%的死亡率降至5.2%、40~50%的透析依赖率锐减至3%。

而面对别人的赞誉,直脾气、大嗓门的她总是咧嘴一乐:“我就是要努力让每一个经过我治疗的孩子,都能感到幸运和幸福!”

把死亡率从20~30%降到5.2%,我们的治疗结果,明显好于国际上的既有报道。

肾病科病房位于病房楼二楼的走廊尽头,一扇淡黄色的大门将这里和嘈杂的楼道隔绝成两个世界。温暖的阳光透过暖色调的窗帘撒到地面,房间内不时听到孩子们咿咿呀呀的玩闹声。楼道清新明亮,墙面上罗列挂满了数十面大大小小的锦旗,其中大部分的受赠者都是刘小荣。

这天,刘小荣大步流星地走进办公室,拍着手说道:“那个小豆豆今天终于有尿了,足足有500毫升呐!”

“小豆豆”,是刘小荣和同事们对低龄宝宝的昵称。一名非典型溶血尿毒综合征的危重患者,高达160~180mmHg的恶性高血压、不足2万的血小板、肾衰无尿持续一个月,重度浮肿,这个仅仅一岁大的孩子在外院已经经历了8次血浆置换,送到这里前病情一直不见缓解。

如此复杂的病情已经被当地医院宣告治疗无望,而不甘心的父母还是抱着孩子从外地专门投奔而来,进行最后一搏。他们知道,在国内,这个病症刘小荣治得最好。

溶血尿毒综合征根据发病机制的不同,分为典型(HUS)和非典型(aHUS)两大类。非典型溶血尿毒综合征在人群中的发病率尚无确切的数据,据估计,每年成人中发病率为0.2/105,儿童则高于成人,为0.33/105。

这种病症首次发病即累及多个脏器,若不得到及时治疗,急性期的死亡率高达25%,另外还有约40~50%的患儿将进展为终末期肾病。也正因如此,这个“非典型”由于其起病迅猛、病情凶险、容易反复等特点,成为世界级的儿科罕见急性危重症。

这名“小豆豆”入院后,刘小荣在继续进行血浆置换的同时,通过病因学查出孩子的H因子抗体呈阴性。“我们推断孩子年龄小,1岁,病因可能与补体调节蛋白的基因有关,所以暂不给予免疫抑制治疗。持续无尿,恶性高血压,而且考虑到这么小的孩子,不能进行普通透析疗法,便给他进行了CRRT(持续性血液滤过),通过精密观察,并严格计算出入量,同时对血压进行控制,并且使体内液量平衡,用以保护肾功能。”刘小荣用飞快地语速将患儿的治疗过程复盘。

就这样综合治疗持续一周之后,孩子的病情出现了转机。

“看到他能自主排尿,当时我们的眼泪都快出来了。”刘小荣拍着腿高声说道,“喏,你看这是当地医院的主任给我发过来的微信,他觉得这个孩子能救过来‘简直就是奇迹’。”刘小荣举起手机,眉眼间难掩兴奋。而她握在手中的手机屏已经被摔得伤痕累累,却无暇更换。

外国文献报道显示,非典型溶血尿毒综合征在每次发作时,死亡率20~30%,透析依赖率40~50%。但在近两年,美国和欧盟地区已经批准一种名为依库珠单抗的C5单克隆抗体用于aHUS的治疗,可以有效改善补体旁路调控异常,尤其对于血浆置换无效或预后较差患儿。不过使用此药每年花费高达300余万人民币,目前我国大陆地区尚未引进。

“有了这种药物,可能外国的死亡和透析依赖率会有所降低。但是从2012~2017年间,我们开始了对补体调节蛋白进行遗传学及免疫学筛查。在国内现有的情况下,通过多种方式的血液净化技术应用、对部分抗体阳性的患儿进行免疫抑制剂病因治疗,以及降压,控制心衰等等综合治疗,把20~30%的死亡率降至5.2%、40~50%的透析依赖率锐减至3%!”而这样的治疗效果,也让刘小荣成为国内该领域首屈一指的专家。她在国际上首次报告了中国汉人H因子抗体阳性的非典型溶血尿毒综合征的特征,获得业界广泛认同和关注。

对于非典型溶血尿毒综合征来说,最重要的就是在及时地在早期进行血液净化技术及药物的综合治疗,而“我们的团队在这方面的治疗效果,无疑是在国内儿科领先的”。言语间,刘小荣难掩自豪。

2017年,由刘小荣牵头国内20余家儿童医院,制定发表了为中国患儿量身打造的诊疗共识。

曾经,由于业内对于非典型溶血尿毒综合征的发病机制了解得并不透彻,国内相关报道更是罕见,所以一旦发现患儿,公认的治疗方式只是单纯地依靠血浆置换,将体内的毒素清除,直到溶血停止。

“那时的治疗效果并不理想,同时无论成功与否,都无法探究深层原因。”刘小荣说。

但这一切,在2012年有了新的转机。

彼时,刘小荣受邀完成一篇关于非典型溶血尿毒综合征的专家述评,在反复查阅国内外最新文献时,她发现关于这种棘手的病症,国际上提出了新的认识:这是由补体旁路途径调控异常导致的血栓性微血管病。

补体旁路!这个新方向令刘小荣眼前一亮。“我们知道,不同的补体旁路调节蛋白致病原因也不同,其中H因子是最严重的,于是我们便开始进行基因学及免疫学的病因监测,针对H因子抗体阳性的危重症患儿进行强化治疗。”自此,儿童医院肾病科也成为国内儿科中率先进行“血浆H因子及抗H因子抗体检测”的团队。

非典型溶血尿毒综合征是急性重症破坏性的疾病,所以为了尽可能地减少对孩子脏器的伤害,“快上加快”是核心。如果没有在两周的急性期内得到及时救治,或许就会造成患儿的终身透析依赖甚至死亡。

康康(化名)是刘小荣成功治疗的病情最为危重、复杂,复发4次的非典型溶血尿毒的患儿。谈及四年前治疗的这个“最有难度又最成功”的病例,刘小荣眼里依旧闪着光。

也正是通过这个病例,刘小荣带领着团队摸索出对抗体阳性的危重患儿进行一系列最有效的治疗方案 —— 血浆置换、血液透析、免疫抑制剂治疗。考虑到患儿的恶性高血压同时伴有心功能不全,还给他进行了持续性的血液滤过治疗(CRRT)及降压和改善心功能治疗。

无效,继续坚持!少尿,再坚持!就这样持续治疗了三个月,康康的肾脏功能逐渐恢复,如今肾功能已经完全恢复正常,尿液检查完全正常。

“3个月无尿及少尿,坚持综合治疗,最终还是摆脱了透析,这本身就是一个治疗的奇迹。如果没有得到及时的治疗,可能这个孩子早就不在了。我就是要努力让每一个经过我治疗的孩子,都感觉到幸运和幸福!”

不过,刘小荣坦言,由于此种病症一部分患儿是补体旁路调节蛋白基因缺陷或H因子抗体阳性,都会出现再次复发。但有了此前摸索出的成功经验,再次治疗便会特别顺利,病程也有所缩短,并发症会大大降低。

在非典型溶血尿毒综合征的治疗中,血液净化技术无疑是最重要的环节。在肾病科前辈沈友麟、沈颖等教授的带领下,北京儿童医院成立了全国最大、北京市唯一的儿童血液净化中心,作为中心主任,刘小荣始终强调:“技术永远比机器更重要。”

通过对病例的梳理总结,刘小荣发现了属于中国汉族患儿的特点:一半的患儿都为H因子抗体阳性,针对这部分患者除了血浆置换,还应该强化免疫制剂治疗。

“当对每个病症机制了解之后,就可以开展有效的治疗。如果通过检查时抗体阳性的,一部分病情相对比较重,也就需要使用更加积极的方法进行治疗。我们就采用血浆置换联合血液透析或持续性的血液净化,包括对于H因子抗体阳性的发病机制的免疫药物治疗,在急性期挽救孩子的生命,恢复期则要高度重视肾脏损害的治疗,使得肾脏得到慢慢的恢复,这样就可以获得良好的治疗效果。”刘小荣说。

对于非典型溶血尿毒综合征的患儿,血是救命的关键。每每遇到危重患者,刘小荣都会亲自出面与血库血站进行沟通,力求在最短的时间内保证孩子的血浆供应。“没有血,孩子就没办法进行治疗。一旦错过了最佳时机,就有可能就失去了机会。”

尽管此前欧洲、日本、韩国相继出台了相应的诊疗指南和共识。但由于发病人群、种族和国情的差异,我国不能完全采用。

所以,为了建立最为“因地制宜”的诊疗标准,刘小荣团队在积累了丰富的临床诊疗经验之后,在2017年6月牵头国内20余家儿童医院,制定发表了《中国儿童非典型溶血尿毒综合征诊治规范专家共识》。

这个专为中国汉族患儿量身打造的诊疗共识,将病症的临床表现、诊断标准、治疗原则等一一阐释,短短数月间,已经累积下载近千次。

“我们就是想借此令更多医生充分认识这项疾病,使更多危重病患儿得到积极有效的治疗。”刘小荣说。

“对于孩子的用药,我强迫家长们完全理解的基础上、记忆。否则写在纸上也百搭。”对家长的“严苛”,随处可见。

作为北京儿童医院肾内科主任,刘小荣除了是治疗非典型溶血尿毒综合征的“大咖”,更是致力于儿童难治性肾病、肾病综合征及慢性肾脏病等病症的探索。比如,她首次在国内儿科对慢性肾脏病进行血液维持性透析使用静脉铁治疗肾性贫血,并取得很好的疗效。

贫血、生长发育迟缓、营养不良,始终是困扰着慢性肾脏病、维持性血液透析患儿的并发症。而其中,由于持续贫血会造成心衰、高血压等“恶果”,也成为对孩子影响最大的连带反应。

“肾衰的孩子本身食欲和肠道吸收都不佳,口服制剂,效果始终都不如意。但是,曾经的文献报道静脉铁过敏率高,使用后会导致突然休克,也正因如此,肾衰儿童的贫血曾经是个无解的难题。”与刘小荣共事多年的副主任医师樊剑锋说道,“但是这根弦,刘主任始终紧绷着”。

2015年,随着静脉铁药物制剂的更新升级,蔗糖铁也大大降低了过敏率的发生,这让刘小荣又看到了新的希望:在国内率先对慢性肾脏病进行血液维持性透析的患儿使用静脉铁,不再使用口服制剂。

即便是过敏率大大降低,但这也是国内儿科的首次尝试,刘小过荣承担的压力和风险可想而知。

为了确保第一例儿童静脉铁的使用万无一失,刘小荣和同事们做了充分了准备:查阅文献、把静脉铁制剂的基础值、结合力逐一确认,反复根据患儿体重测算精确的剂量,并且把除颤仪、呼吸机等辅助抢救设施全部搬到病床前。

“刚开始滴入速度很慢,大家全都目不转睛地观察着孩子的呼吸、心跳,然后变为正常速度输入,看着液体一点点顺利进入孩子体内,大家都兴奋的不得了。”回想起当时的情景,刘小荣依然记忆犹新。

“两周后的复查显示,孩子的血色素指标甚至比文献中的标注数字还要好。这个孩子此前治疗了几个月血色素都没有好转,通过静脉铁注射,仅仅两周,血色素就从6克上升到了10克。”而这,也是国内儿科首次使用静脉铁并一举改善了慢性肾病患儿贫血的难题。

除此之外,刘小荣还带领团队还在促进肾病患儿的生长发育和钙磷代谢的改善方面,获得了成功的治疗效果,使患儿的透析充分性大大提高,改善了孩子们的生活质量。

“有些新东西,总需要有人率先尝试。而我的工作,就是在救命以外,帮助孩子们获得更好的生存质量。”这句话,刘小荣说得掷地有声。

快人快语的刘小荣有个尽人皆知的“直性子”。尤其是面对那些粗心大意的家长,她都会提高声线,表情严厉地“怼”回去,不留丝毫情面。有个患有慢性肾病综合征的小患者,5个月没有来复诊,看过病历本,刘小荣气得严厉批评家长。“为什么5个月不来?你这样的家长就是不负责任,病情反复,不能缓解的话,会耽误孩子一辈子你知道吗!”

门诊时,另外有个家长准备拿出纸笔记下孩子用药的剂量,一下子就被刘小荣拦下了,“您把纸笔收起来,记在脑子里”。

“大夫,我怕记不住。”面对刘小荣的突然阻拦,家长有些错愕。

“我告诉你怎么记。这个激素药片每两周减半片,隔日吃,吃完两周再减半片,以此类推。来,跟我重复一遍。”

“吃两周减半片……隔日吃……”家长小声地重复着。

“那我问你,假如现在孩子吃6片,后面应该怎么减药?”刘小荣紧盯家长的眼睛问道。

“两周以后吃5片半,隔天吃,然后……再过两周减成5片……”家长回答得小心翼翼。

“对嘛!这有什么难记的!这不就记住了嘛!”刘小荣一下子露出笑容。

类似这样对于家长近乎于“严苛”的要求,在刘小荣的门诊并不少见。“虽说好记性不如烂笔头,但是对于孩子的用药,我强迫他们理解、记忆,才会真的明白,否则写在纸上,家长回家后还是经常糊涂。我这样其实也是为了孩子们的用药更加规范。”刘小荣顿了顿,“对于孩子怎么吃药,怎么减药,绝对不能让家长稀里糊涂的。”

提到自己的“耿直”,刘小荣哈哈一乐:“其实我知道,自己急性子。相处时间长了家长都能理解,我真的是为了孩子好。”

刘小荣爽朗的笑声和凌厉的嗓门,随时可以让大家寻到她的踪迹。可一旦涉及工作,她便立刻变成严师。

平日里,刘小荣都会踩着咖啡色的中跟娃娃鞋在科室里中往返穿梭,从办公室、血透室到病房短短数十米的距离,数不清她每天会重复多少次。有时刚刚落座,不知突然想起什么事,便会立刻从椅子上“弹”起,匆匆离开。

工作之外,刘小荣更像是个亲切的邻家大姐,爽朗的笑声和凌厉的大嗓门,随时可以让同事在诸多房间内,轻易地找到她的踪迹。

休息室桌面上的水果、零食,经常被她随手抓给身边路过的年轻大夫,甚至会追着把小包装的蜜饯塞到保洁阿姨的手里,让她尝尝鲜。

可一旦涉及工作,刘小荣便会立刻变身成严师,就连没有打成直线的病例字体,她都会要求重新打印。“可以说我们科室的大夫,很少有人没挨过主任批评的。”

这天查房时,刘小荣发现一个溶血尿毒症的患儿缺少一项化验,于是,她刚刚还挂着笑容的娃娃脸瞬间就沉了下来。

“这是谁的病人?化验单为什么没有开?是个人的疏漏,还是咱们科室的流程问题?为什么主治医师也没有发现……”连珠炮似的问题令站在一旁的年轻的主管住院医师有些不知所措。

“马上打开电脑,看看我们的模块里有没有加入这一项检查!快!”直到确认这只是个“个人疏忽”之后,刘小荣的语气才稍有缓和,“每每出现一个问题,我们都要追根溯源,并且确认以后应该如何杜绝。你们要记住,作为医生,一个小小疏漏,有可能就会给孩子的预后带来巨大的影响!认真负责,不是说说就行的!”

在副主任医师周楠眼中,刘小荣有着“超强的科研能力”,不仅自己频频申请课题发表文章,更是带领着年轻大夫们飞速前进。

“有时候临床上一个最常见的症状,刘主任竟然能迅速地抓住新的研究方向。在她身上,最不缺乏的就是点子。”提及自己的导师,住院医师凌晨满是自豪。

曾经有这样一个肾小管酸中毒的病例让凌晨印象颇深。这是一个常见的病症,但当主管医生汇报到该患儿曾经眼科会诊提示眼角膜浑浊之后,刘小荣迅速提出,应该迅速完成基因筛查,并迅速联系眼科会诊。“仔细查查看,可能是个罕见病!”刘小荣当机立断。

果不其然,数日之后的基因检测结果证实,孩子患上的正是世界罕见的胱氨酸贮积症,这篇病例的报道也被发表在了著名的欧洲儿科学会会刊《Arch Dis Child》上。“主任就这么一看,就能判断出可能是这个病例,让我们太佩服了。”凌晨说道。

而对此,刘小荣却不以为意。“当时只是结合眼科检查和范可尼综合征合并肾衰的临床表现,我就想到了此前看到过的胱氨酸储积症。这也是我经常跟年轻大夫们提的,要多看读多看多思考,在临床工作中注意学习和积累,这样才能不让任何一个可能的病症在自己眼前滑过。”

2018年,是刘小荣担任肾脏内科主任的第6个年头,短短几年间,在她的带领下,科室的进步显而易见。

身为科室主任,巨大的压力令刘小荣的睡眠质量严重不佳,除了国内外文献成为她的“失眠读物”外,每天她也都会早早地来到科室,趁着难得的安静处理一些棘手的工作。

“有时候我们7点上班经过主任办公室时,都会下意识地看看是否亮着灯。当然,大部分都是亮着的。”凌晨说道,“在我们眼中,主任好像都不用睡觉,无论是深夜1点还是4点,给她发的留言信息她几乎都是秒回,然后第二天还能元气满满地出现在科室里。”

作为北京市儿童血液净化中心主任,她还大力开拓血液净化新技术,对神经科难治性免疫性脑炎、重症肌无力、神经根炎等患儿进行血浆置换治疗,为挽救肾脏、泌尿、急救、血液肿瘤、神经科等专业危重症患儿,改善远期预后提供了重要保障。

每天马不停蹄地奔波忙碌,令刘小荣只能在晚上下班之后,才能踏踏实实地吃上几口晚餐,这也令圆脸的她总是笑言自己是“过劳肥”。有一次,她看到一张10年前的照片,便向学生们打趣道:“看看,当年的我,挺苗条嘛!”说完,又哈哈大笑起来。

而作为领域内的知名专家,刘小荣更看重“共享与共赢”的力量。只要有空她便会应邀到各地讲课并出席各大学术论坛发言、授课。“令更多患儿获益,就是我最大的愿望啦。”说罢,刘小荣又露出了灿烂的笑容。

刘小荣医生出诊信息:

周三上午(知名专家)

周三下午(特需)

周五上午(IgA肾病、紫癜性肾炎专病门诊)