叶状肿瘤在所有乳腺恶性肿瘤中仅占不足 0.5%,由于该肿瘤较少见,目前尚缺乏流行病学方面的数据｡有关该肿瘤的病因学及高危因素尚未见文献报道｡叶状肿瘤最早表现为乳腺肿块,活动度较大｡肿瘤大小差异大,可伴有乳头内陷､溃疡及胸壁固定｡现将1例乳腺恶性叶状肿瘤术后复发患者的诊疗经过报告如下｡
病案摘要
患者女性,43 岁｡
2015 年 2 月因“右乳包块伴局部疼痛”至当地医院就诊｡ 乳腺彩超示:右乳占位,双侧腋窝可见淋巴结声像图｡ 2015 年 2 月 10 日在全麻下行“右乳肿块切除术”｡
术后病理示:右乳恶性分叶状肿瘤,大小为 7.5 cm×7.5 cm×3.5 cm,右乳房乳腺恶性叶状肿瘤｡免疫组化示:肿瘤细胞 CD34(-)､CD117(-)､CD10(-)､SMA(-)､p53(-)､CK(-)和 Ki⁃67(>40%)｡
2015 年 3 月 4 日在全麻下行“右乳恶性分叶状肿瘤局部扩大切除术”｡ 术后病理示:右乳上､下､内侧､外侧切缘及基底部均未见肿瘤组织｡
2015 年 12 月中旬患者无明显诱因下出现右侧胸痛,活动时疼痛明显,伴胸闷不适,后逐渐出现咳嗽､咳痰｡
胸部 CT 示:
( 1) 右侧胸腔占位性病变,考虑恶性;
(2)纵隔内多发肿大淋巴结,胸 2椎体骨质破坏,考虑转移;
(3)左肺下叶小结节,转移不能除外;
(4)右肺下叶炎症,右侧胸腔积液(图 1)｡
2015 年 12 月25 日行右侧胸腔穿刺活检｡ 病理示:恶性梭形细胞肿瘤伴坏死｡ 免疫组化标记示:Vimentin(+++)､SMA(+)､CD34(血管+)､CK(-)､S⁃100(-)､CD117(-)､ER( -)､PR(-) 和 Ki⁃67(60%)(图 2)｡ 结合病史及免疫组化结果,考虑乳腺恶性叶状肿瘤(纤维肉瘤成分)转移｡
2016年1月29日至6月12日予IAP方案(异环磷酰胺+表柔比星+顺铂) 化疗3个周期,CT 引导下行经皮右肺肿块局部氩氦刀冷冻消融术2次,治疗期间复查CT显示肿块略缩小,疗效评价为稳定｡
2016年7月21日在全麻下行右胸腔肿瘤切除､右上肺叶切除术｡术后病理提示:“肺+胸腔肿瘤”,梭形细胞恶性肿瘤伴坏死,考虑为乳腺恶性叶状肿瘤(纤维肉瘤成分)复发,且未见淋巴结转移(0/ 4)｡
2016年8月10日起患者自觉双下肢麻木伴肌力下降,呈进行性加重,至8月15日麻木平面上升至胸骨柄,双下肢肌力0级,大小便失禁｡
MRI 检查示:胸 1､2､3 椎体信号异常,并右上肺巨大团块样占位,结合病史考虑多发转移(图1)｡2016年8月20日行病灶局部放疗,2016年8月30日因病情进展,呼吸衰竭死亡｡
讨论
叶状肿瘤最早于1838年由 Johannes Muller 提出,最初的 这种命名和描述,使 60 多种相似的肿瘤均归于这个范畴,直至1981年世界卫生组织正式将其命名为“叶状肿瘤”｡ 叶状肿瘤在所有乳腺恶性肿瘤中仅占不足0.5%,目前尚缺乏流行病学方面的数据｡叶状肿瘤大多发生于女性,中位发病年龄为 43~ 45 岁｡
关于该肿瘤的病因学及高危因素尚无明确报道｡叶状肿瘤最早表现为乳腺肿块,活动度较大,肿瘤大小差异大(1~41cm),可伴有乳头内陷､溃疡及胸壁固定｡
叶状肿瘤钼靶片上的典型表现为光滑､多叶状的占位,与纤维腺瘤类似,因此具有疑似肿物的患者通常需要进一步超声检查。超声下叶状肿瘤通常表现为实性､低回声的局限性肿块,同时囊性成分的出现增加了对叶状肿瘤的怀疑｡
MRI在叶状肿瘤检查和随访方面的价值尚不清楚｡一项关于30例活检确诊为叶状肿瘤的回顾性分析显示,恶性叶状肿瘤MRI表现为边界不规则的局限性肿块,T1加权象高信号,T2加权象为低信号｡值得注意的是,良性叶状肿瘤较恶性叶状肿瘤有更显著的强化,这与乳腺腺癌不同｡当叶状肿瘤的诊断在针芯活检已经明确时,MRI检查有助于确定肿瘤范围及术前评估｡
显微镜下,叶状肿瘤的细胞形态从类似良性纤维腺瘤至高级别的肉瘤不等,间质成分是与纤维腺瘤鉴别的关键成分,且可分辨叶状肿瘤的良恶性。大样本分析显示,50%以上的叶状肿瘤属于良性,大约25%的叶状肿瘤为恶性｡良性叶状肿瘤通常为间质细胞少量增生伴较小的细胞异型性,肿瘤边界清晰,有丝分裂率≤4/10高倍镜视野(highpowerfield,HPF),通常不伴有间质增生｡
交界性肿瘤细胞异形性更大,显微镜下边界浸润,有丝分裂率为5~9/10HPF,缺乏间质增生｡恶性叶状肿瘤具有显著的间质细胞增生,肿瘤边缘浸润,有丝分裂率更高(≥10/HPF),且伴有间质的过度增生｡
由于恶性间质成分是肿瘤的主要组成,因此间质的过度增生常伴随着侵袭性行为,许多临床报道中恶性转移性叶状肿瘤具有多于一种肉瘤样成分的过度增生,包括脂肪肉瘤､横纹肌肉瘤､软骨肉瘤及其他未明确分类的肉瘤｡
本例患者复发术后病理显示伴有纤维肉瘤成分,且细胞异型性更大,符合转移的规律｡肿瘤的组织学分级与其生物学特性密切相关,良性叶状肿瘤术后有局部复发的可能｡交界性肿瘤不但易局部复发,还有较小的远处转移风险;而恶性肿瘤远处转移概率更高｡
据文献报道,良性､交界性及恶性叶状肿瘤在亚洲人群的复发率分别为10.9%､14.4%及21.6%左右,而恶性肿瘤的远处转移率约9%,最常转移至肺､骨､脑等器官｡
由于叶状肿瘤较为少见,治疗原则基本上是基于回顾性分析及短篇报道,治疗方式更倾向于乳腺肉瘤而不是浸润性导管癌｡外科完全切除是叶状肿瘤的标准治疗手段,多项研究建议切缘至少1cm,宽切缘可使良性叶状肿瘤的局部复发率降低8%,使交界性和恶性肿瘤降低21%~36%｡当未达到理想的切缘时,复发率会明显增高｡由于腋窝淋巴结很少受累,因此手术中腋窝淋巴结通常不做常规切除｡对于一部分即使全乳腺切除也达不到1cm的宽切缘病例,建议行术后辅助放疗,能够一定程度上减少复发率｡但放疗的指征需要更多的研究数据支持｡
本例患者采用以手术为主的治疗方式,两次手术切除淋巴结均为阴性,初次及再次手术时,肿块均较大且与周围组织粘连,初次手术后未行任何辅助治疗,短期内(10个月)发生复发,且再次手术后1个月内复发｡
辅助化疗的作用存在很大争议,目前尚没有随机对照研究显示辅助化疗在叶状肿瘤中的作用｡一项包含28例恶性叶状肿瘤的观察性研究比较了术后辅助多西他赛+达卡巴嗪化疗和术后观察组的生存情况｡结果显示,两组的无复发生存期不存在显著差异｡然而,由于样本量太小,因此研究存在一定偏倚｡
本例患者复发时采取了IAP方案化疗及经皮右肺肿块局部氩氦刀冷冻消融术,期间肿块稍缩小,但未达到部分缓解的标准｡尽管在一部分肿瘤的上皮成分中内分泌受体表达阳性｡但总体上,内分泌治疗在叶状肿瘤中无效｡
大部分良性和交界性叶状肿瘤可通过外科手术治愈,而恶性叶状肿瘤的5年生存率仅为60%~80%｡
研究显示,恶性叶状肿瘤的局部复发时间比良性或交界性肿瘤更短｡局部复发的最佳治疗方法是再次保证宽切缘的局部手术切除或是乳腺切除术,术后可行辅助放疗防止再次复发｡对于无法行局部切除的肿瘤,可选择姑息性放疗｡
13%~40%的恶性叶状肿瘤可发生远处转移,最常见的转移部位是肺和骨骼｡发生远处转移后,中位总生存期在30个月左右｡参照肉瘤的治疗,发生肺转移时,在技术可行的情况下可行肺部病灶切除｡对于不可切除的病灶,则基于软组织肉瘤相关指南行全身化疗｡鉴于本例患者的特点及预后,笔者认为当恶性叶状肿瘤手术切缘不够或无法手术切尽时,术后高危区域的放疗至关重要,以尽可能减少局部复发｡
恶性叶状肿瘤侵袭性较大,倍增时间短,术后需密切随访｡对于局部复发的肿瘤,局部治疗显示出一定效果,在肿瘤可控制时期,可采用再次手术､局部氩氦刀及立体定向放疗等治疗方式,尽可能控制肿瘤进展并延长生存期｡
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总的来说,叶状肿瘤按不同分类,生物学行为及预后存在很大差异;治疗方面,手术是主要治疗手段,复发及远处转移的恶性叶状肿瘤预后较差,放疗及化疗效果甚微,希望今后有更多的临床研究可供参考｡
