重度抑郁症（MDD）主要表现为情感症状和一些躯体症状，比如原发性疼痛以及体重、睡眠、食欲变化等。疼痛体征（PPS）常见：毫无缘由的头痛、关节痛或腹痛、胸部疼痛、颈部疼痛、肩部疼痛，这在MDD患者中很常见。
度洛西汀是一种5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，通过增加突触间隙中5-HT和去甲肾上腺素水平来治疗抑郁症，并通过阻断通往脑的疼痛信号来治疗神经病理性疼痛。之前研究也表明，度洛西汀可显著改善重度抑郁症（MDD）患者的抑郁和疼痛症状。
抑郁症状和疼痛症状的因果关系
MDD患者的抑郁症状和疼痛症状之间的相互关系还不清楚，究竟是抑郁症状的改善缓解了疼痛，还是相反的原因？因此，日本的研究人员对此进行了meta分析，比较MDD患者使用度洛西汀后，抑郁症状和疼痛症状在几个不同时间点的变化。
1320例患者被纳入研究，并随机分为度洛西汀组（60mg/d）和安慰剂组。评估蒙哥马利抑郁量表（MADRS）得分和简明疼痛评估量表（BPI-SF）疼痛评分。试验周期为8周。
因果反转
结果发现，在抑郁症状改善方面，度洛西汀组每一个时间点MADRS总分值下降程度要明显优于对照组。此外，两组MADRS分值减少的差异程度也随着时间而增加，最小平均差从第一周时的20.72（P=0.0074）增加到了第八周时的24.46（P＜0.0001）。
在疼痛症状改善方面，度洛西汀组和安慰剂组有明显的疼痛症状改善情况。BPI-SF分值之间的差异随着时间的推移而增大，最小平均差从第一周时的-0.35（P=0.0001）增加到了第八周时的-0.76（P＜0.0001）。
疼痛症状的直接和间接效果方面，根据第一种路径分析，发现度洛西汀治疗对疼痛症状减弱有直接效果（第一周：75.3%；第八周：22.6%），通过改善抑郁症状对疼痛症状减弱有间接效果（第一周：24.7%；第八周：77.4%）。
抑郁症状的直接和间接效果方面，根据另一种替代路径分析，发现度洛西汀治疗对抑郁症状有直接效果（第一周：46.4%；第八周：62.6%），而通过缓解疼痛症状从而改善抑郁症状具有间接效果（第一周：53.6%；第八周：37.4%）。
度洛西汀对疼痛的即时性
度洛西汀可改善MDD患者的疼痛症状和抑郁症状，第一周，四分之三的疼痛症状缓解是由于药物的直接作用，但在第四周，间接作用超出了直接作用。在第八周，则有超过四分之三的患者是由于抑郁症状的改善导致的间接作用。这也与早期对抑郁症状和疼痛症状相互作用的研究结果一致。这也说明，度洛西汀缓解疼痛具有即时性。
不过度洛西汀对其他持久性疼痛具有临床效果，比如背部疼痛，骨关节炎，糖尿病性神经病和纤维肌痛，这与内源性疼痛调节功能障碍有关，可能是度洛西汀通过增强去甲肾上腺素能传输从而控制下行疼痛调节系统。
参考文献
Eiji Harada, et al. Is duloxetine’s effect on painful physical symptoms in depression an indirect result of improvement of depressive symptoms? Pooled analyses of three randomized controlled trials. PAIN 157 (2016) 577–584.
Hiroyuki Enomoto, et al. Assessment of direct analgesic effect of duloxetine for chronic low back pain: Post hoc path analysis of double-blind, placebo-controlled studies. Journal of Pain Research. 2017, 10:1357-1368
