异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）基因突变中R140和R172的复发性突变存在于许多癌症中，包括约12%的急性髓系白血病（AML）。在临床前模型中，这些突变导致致癌代谢物R-2-羟基戊二酸（2-HG）的积累并阻滞造血分化。
而单药Idhifa (enasidenib，恩西地平)是一种选择性IDH2突变（mIDH2）抑制剂，针对209人参与的携带mIDH2的复发/难治性AML患者的一/二期临床试验中，enasidenib 产生37%应答率，其中18%完全应答。
起先，研究人员对临床试验患者进行2-HG、mIDH2等位基因负荷和共同体细胞突变检测，并将其与临床疗效相关联。同时，通过流式细胞术来评估mIDH2对造血分化的抑制，在AML mIDH2 R140和R172亚型中观察到强烈的2-HG抑制，其具有不同的动力学，先于临床疗效反应。但，仅2-HG抑制不能预测临床疗效，因大多数无反应患者也表现出2-HG抑制。观察发现完全缓解（CR）可伴有mIDH2残留、造血干细胞正常化、出现功能性mIDH2嗜中性粒细胞的祖细胞的正常化。在部分CR患者中，mIDH2等位基因负荷减少，并且在反应中仍检测不到。 NRAS和其他MAPK通路效应子中的共同突变在非反应性患者中富集，与RAS信号一致，造成主要的治疗抵抗。
以上数据印证了在复发/难治性AML患者中Enasidenib发挥疗效的主要机制是细胞分化，并提供了抵抗机制的见解，为未来基于机制的联合治疗研究提供思路。
中国三甲医院指定国际医疗平台好医友获悉，2017年8月1日，美国FDA批准了Celgene的Idhifa (enasidenib，恩西地平) 上市，成为第一个针对肿瘤代谢的抗癌药物。用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。
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摘自《Blood Journal》http://www.bloodjournal.org/content/early/2017/06/05/blood-2017-04-779447
