ExteNET 试验5年数据分析：HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠治疗后继续使用来那替尼（Neratinib）可进一步降低复发率。
作者丨JADE SNOW
来源丨医学界肿瘤频道
过去十年的时间里，诸多临床试验奠定了曲妥珠单抗应用于HER2阳性乳腺癌患者1年可显著降低复发率和死亡率的江湖地位。然而通过长期随访发现，使用曲妥珠单抗的患者中仍有15%-24%的患者发生复发，中位复发时间8-11年。另有研究指出，HER2阳性转移型乳腺癌复发的高危时间是经曲妥珠单抗治疗后12个月内。
由此，致力于进一步降低这一类患者复发率的临床试验层出不穷，例如延长曲妥珠单抗使用时间至2年（HERA研究）、同步应用拉帕替尼（ALTTO研究）、加用贝伐单抗（BETH研究），然而这些试验成果均呈阴性，与1年曲妥珠单抗疗法相比，均未能提高无病生存期。
美国生物技术公司Puma Biotech公司紧跟潮流，开展了名为ExteNET的研究，将来那替尼（Neratinib）用于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗，疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者，可喜的是试验结果发现该药物具有很高的抗肿瘤活性，能够延长性辅助治疗早期HER2阳性的乳腺癌患者，减少复发率，Miguel Martin 等学者将5年随访成果于11月13日在线发表于《Lancet Oncology》。
来那替尼是一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，阻止通过表皮生长因子受体（EGFR），HER1，HER2和HER4信号通路转导，达到抗肿瘤目的。
自2009年7月9日至2011年10月24日，研究组从全球40个国家共招募了2840例早期HER2阳性乳腺癌患者，经标准的化疗联合1年的曲妥珠单抗治疗后随机分为两组，来那替尼组（n=1420，每天口服240mg）及安慰剂组（n=1420，每天口服240mg），治疗至1年或者至复发、新发肿瘤、发生不可耐受不良反应。随后激素受体阳性的患者接受内分泌治疗，至2017年3月1日，来那替尼组和安慰剂组中位随访时间分别为5.2年和5.3年。
5年无侵袭性疾病生存情况见上图，其中图A为所有患者，图B为激素受体阳性患者，图C为激素受体阴性患者。总体无侵袭性疾病生存率分别为90.2%和87.7%，激素受体阳性患者分别为91.2%和86.8%，激素受体阴性患者分别为88.9%和88.8%，可以看出，来那替尼对HER2阳性但激素受体阴性的患者的5年疗效并不显著。
此外，5年无病生存（包括导管原位癌）率分别为89.7%和86.8%，无远处复发生存率分别为91.6%和89.9%，中枢神经系统症状发生率分别为1.3%和1.8%，平均无侵袭性疾病生存期分别为56.5个月和55.2个月，来那替尼存在1.3个月的优势。
虽然来那替尼存在一定的优势，但是不良反应显著，其中最为严重的是腹泻，高达96%，建议在接受来那替尼（neratinib，Nerlynx）治疗前应开始给予洛哌丁胺治疗，以预防或减缓腹泻，还应给予额外的止泻药、液体和电解质以帮助治疗腹泻。其他不良反应如恶心、疲劳、呕吐、腹痛、头痛、上腹部疼痛、皮疹、食欲下降、肌肉痉挛、眩晕及关节痛发生率见下表：
目前来那替尼已经通过FDA批准上市，用于早期、HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗，以进一步降低癌症复发的风险。刚刚公布的5年随访成果进一步奠定了该药的有效性，而如何更精准的鉴定高风险患者以筛选出获益人群是值得进一步研究的课题。
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