导读
一线化疗后疾病进展的非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效治疗选择较为有限。多西他赛作为晚期NSCLC的二线治疗方案，生存获益优于最佳支持治疗方案，但副作用引人担忧。一些较新的药物，如培美曲塞和厄洛替尼，其安全性优于多西他赛，但作为二线治疗药物时，已证实其生存获益没有明显优于多西他赛或不劣于多西他赛。
nivolumab是一种全人源化IgG4程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂抗体，可破坏PD-1介导的信号传导，并可能恢复抗肿瘤免疫力。在第一阶段的研究中，nivolumab显示出了持久的抗肿瘤活性，并且在所有NSCLC亚型中都有令人鼓舞的生存结果。严重预处理的晚期非鳞状NSCLC患者使用nivolumab，有效率为17.6％，1年、2年以及3年的总生存率分别为42％、23％和16％，1年无进展生存率为18％。
Checkmate 057研究是一项随机、开放、III期临床研究，纳入患者均为晚期非鳞状NSCLC，并且在以铂类药物为基础的化疗过程中或之后出现疾病进展。本研究将会比较nivolumab与多西他赛用于先前治疗过的晚期非鳞状NSCLC的有效性和安全性。
研究方法
研究纳入标准：IIIB/IV期非鳞状NSCLC；年龄≥18岁；ECOG评分为0或1分；可测量病灶(RECIST v1.1)；以铂类药物为基础的化疗过程中或之后出现疾病复发或进展；如果患者已知EGFR突变或ALK易位，之前接受过酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗也是被允许的。患者以1:1的比例随机分配接受nivolumab(3mg/kg，2周一次)或多西他赛(75mg/m2，3周一次)治疗，直至疾病进展、不可耐受毒性或出现其他治疗相关的原因。
研究结果
随机分配接受nivolumab(n=292)和多西他赛(n=290)治疗的两组患者基线特征相对平衡，患者的入组情况如图1所示。在2年随访时，12%(34/287)的患者仍在接受nivolumab治疗，而多西他赛治疗组的患者全都终止治疗。
图1：患者的入组情况
有效性
nivolumab治疗组的OS明显优于多西他赛治疗组，如图2A、图3所示，nivolumab和多西他赛组的2年OS率分别为29% (95% CI， 24%-34%)和16% (95%CI，12%-20%)。nivolumab治疗使死亡风险降低27%(HR 0.73；95%CI，0.59-0.89；P=0.002)。nivolumab治疗组的PFS率明显优于多西他赛治疗组，如图2B所示，nivolumab治疗组的2年PFS率为12%(95%CI，8%-16%)。对于没有EGFR突变的患者，nivolumab相比多西他赛更能增加患者的OS，而对于存在EGFR突变的患者，nivolumab和多西他赛疗效相似，如图3所示。
图2：nivolumab治疗组的OS率及PFS率明显优于多西他赛治疗组
图3：OS亚组分析
nivolumab治疗组的客观缓解率较多西他赛高[19%(95%CI，15-24)和12%(95%CI，9-17)；P=0.02]。nivolumab治疗组中已确定缓解的患者中，在随访至2年时，34%(19/56)的患者仍能产生持续的疗效，而多西他赛治疗组中能产生持久疗效的患者为0，如图4所示。nivolumab治疗的中位反应持续时间要优于多西他赛治疗[17.2 (95%CI，8.4-未测到)和5.6 个月(95%CI，4.4-6.9月)]。nivolumab治疗组的疾病控制率也要优于多西他赛治疗组，如图5所示。
图4：nivolumab治疗组中产生持久疗效的患者比例高于多西他赛治疗组
图5：nivolumab治疗组的疾病控制率明显优于多西他赛治疗组
根据PD-L1表达的疗效分析结果，高PD-L1表达的患者更能从nivolumab的治疗中获益，如图6所示。对于PD-L1表达≥50%的患者，2年OS的HR为0.38 (95%CI，0.24-0.60)。
图6：高PD-L1表达的患者更能从nivolumab的治疗中获益
安全性
nivolumab组的治疗相关不良反应的严重程度较低，且发生率低于多西他赛，如表1所示。nivolumab最常见的治疗相关不良反应是疲劳(16％)、恶心(12%)、食欲下降(10％)和虚弱(10％)。多西他赛最常见的治疗相关不良反应是中性粒细胞减少(31％)、疲劳(29％)、恶心(26%)、脱发(25％)。
表1 nivolumab治疗相关不良反应的发生率低于多西他赛
结论
之前接受过治疗的晚期非鳞状NSCLC患者可以从nivolumab的治疗中得到长期的临床获益，且高PD-L1、低或无PD-L1表达的患者也能从nivolumab治疗中获益。
参考文献：
[1]Horn L, Spigel DR, Vokes EE,et al. Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). J Clin Oncol. 2017 Dec 10;35(35):3924-3933.
[2]Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L,et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39.
历史视角：PD-1、PD-L1以及肿瘤局部免疫调节治疗
