导读
目前PD-1抗体和PD-L1抗体的临床治疗已经取得了巨大的进展，医脉通特地邀请浙江省杭州市第一人民医院院长马胜林教授撰文，浅谈PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制。
作者：马胜林 教授
杭州市第一人民医院院长
通过诱导、增强或抑制免疫应答来治疗疾病由来已久。在恶性肿瘤免疫治疗方面，传统的方法包括细菌/病毒感染后免疫增强反应、肿瘤疫苗[1, 2]等，之后的肿瘤过继细胞疗法，例如利用LAK细胞[3, 4]、肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)[5]、CIK(cytokine induced killer)[6]、肿瘤特异性T细胞[7]等治疗癌症，均显示了一定的疗效。
近年来，免疫检查点 (Immuno-checkpoint)抑制剂,CAR-T(Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells)疗法等大放异彩，其中，抗PD-1/PD-L1抗体，能够阻断PD-1/PD-L1信号通路从而增强T细胞杀伤活性，在临床上取得了突出的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗策略之一[8]。
PD-1(Programmed Cell Death 1)即细胞程序性死亡受体1，是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于Ig超家族成员。健康人体具有相对稳态的免疫系统，表达T细胞受体(T cell Receptor, TCR)的T细胞是参与特异性免疫应答的关键细胞，但是T细胞并不能直接识别抗原分子。
识别抗原进入机体后，经抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）加工并与MHC分子连接。T细胞表面的TCR分子在特异性识别APC所提呈的抗原肽的过程中，还必须同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子。
但是，此时T细胞并不会被活化，还需要T细胞表面众多免疫调节分子的参与，例如APC细胞表面的免疫共刺激因子CD80/86与T细胞表面的CD28结合，产生共刺激信号，激活T细胞并发挥免疫效应；而PD-1等分子则属于免疫共抑制受体，对健康人体免疫系统具有负向调节功能，防止T细胞的过度激活（图1）。
图1 T细胞激活机制
一般认为，参与机体免疫调节的分子包括以下三类：
（I）免疫共刺激受体，包括表达在T细胞表面的TNFR超家族成员CD28、OX40、GITR等，它们与APC表面分子的结合可以激活T细胞，例如CD28与CD80/CD86的结合；
（II）免疫共抑制受体，包括T细胞表面表达的CTLA-4、PD-1、KIR等。它们与APC表面分子的结合能够有效抑制 T 细胞增殖，例如受体PD-1与PD-L1/PD-L2的结合；
（III）可溶性免疫抑制因子，如TGFβ1、IL-6等[9]（图2）。
早在1992年，Honjo课题组首次分离和鉴定了PD-1分子[10]。随后，研究者们又鉴定出了PD-L1 分子，并逐步揭示了PD-1/PD-L1在肿瘤发生免疫抑制过程中的关键作用，从而为抗PD-1/PD-L1 药物的研发提供了理论依据[11]。
正常生理情况下，PD-1在活化的T、B细胞、NK细胞、单核细胞和DC表面均有表达，与处于APC细胞表面的PD-L1（即B7-H1）、PD-L2（即B7-DC）等相互作用，抑制T细胞的过度活化，维持机体免疫稳态。
然而，在许多类型的肿瘤中，肿瘤细胞表面往往异常高表达的PD-L1分子，与肿瘤浸润T淋巴细胞表面的PD-1分子结合，从而抑制T细胞的正常活化，避免肿瘤细胞被T细胞杀伤，最终实现肿瘤的免疫逃逸。
图2 T细胞免疫调节分子
co-stimulatory：免疫共刺激分子；co-inhibitory：免疫共抑制分子。
而抗PD-1或PD-L1抗体能够阻断肿瘤PD-L1和T细胞PD-1的结合，消除这一免疫抑制效应，使得T细胞重新被激活，识别并杀伤癌细胞[12-14]。在肿瘤部位，抗PD-1抗体还可以结合巨噬细胞表面的Fcγ受体，介导调节性T细胞的消耗，从而上调T细胞的比例，增强抗肿瘤能力[9]（图3）。
与化疗和其它治疗性抗体不同之处在于，这类抗体能够直接作用于自身免疫系统，重新激活免疫细胞使其恢复杀伤肿瘤细胞的能力；此外，由于T细胞具有记忆能力，被激活的T细胞能够长期保持杀伤肿瘤细胞的能力，从而维持机体对肿瘤的免疫应答，给患者带来长期生存获益[15-17]。
图3 肿瘤中PD-1抗体作用机制示意图
抗PD-1抗体可以阻断肿瘤细胞中的免疫抑制效应，重新活化T细胞并杀伤肿瘤。
目前已有多个用于肿瘤免疫治疗的抗PD-1或PD-L1抗体先后被FDA批准上市，其中有代表性的产品有：BMS开发的抗PD-1抗体Nivolumab（商品名Opdivo）、默沙东的抗PD-1抗体Pembrolizumab（商品名Keytruda）、以及罗氏公司的抗PD-L1抗体Atezolizumab（商品名Tecentriq）、辉瑞/德国默克的抗PD-L1抗体Avelumab（商品名Bavencio）和阿斯利康的抗PD-L1抗体Durvalumab （商品名Imfinzi）等，这些抗体中不乏被FDA认定为“突破性药物”的明星产品[18-19]。
Nivolumab治疗经治非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅰ期研究CA209-003提示，Nivolumab治疗晚期NSCLC 的5年生存率可达16%，而且75%的5年存活患者仍在应答[20]。Nivolumab治疗经治NSCLC的Ⅲ期研究CheckMate-017/057也显示，鳞癌、非鳞癌患者使用Nivolumab后，3年生存率可达16%和18%，分别有26%、23%的患者仍在持续缓解中[21,22]。
在Pembrolizumab的临床III期试验中，811名晚期黑色素瘤患者2年总体生存率为55％[23]。Pembrolizumab能够将晚期黑色素瘤患者的预期寿命提高1.14岁[24]；Keynote-001研究也显示，Pembrolizumab用于晚期NSCLC患者，3年生存率达19%[25]。
Atezolizumab治疗后，肿瘤部位浸润性免疫细胞（IC）反应率显著改善。近一年后45例应答者中有38例（84％）存在持续反应[26]，预示了良好的长期疗效。
Avelumab是Merkel细胞癌（Merkel cell cancer，MCC）的孤儿药。化疗复发的MCC病人对抗体的客观应答率为31.8％。一年后，28例患者中23例依然存在药物持续反应[27]。
晚期泌尿上皮癌患者对Durvalumab的客观回应率为17.8％（34人），其中7例完全应答。中位无进展生存期和总生存期分别为1.5个月和18.2个月[28]。
值得一提的是，抗PD-1/PD-L1抗体的疗效与患者PD-L1表达水平密切相关，例如在PD-L1阳性的黑色素瘤和NSCLC患者中，Nivolumab总应答率为34.1%，而PD-L1阴性患者仅为19.9%[29]，在膀胱癌中的数据也提示了相似的结论[30]。
同时，单抗的疗效似乎还与其它分子，如EGFR基因状态等有关；此外，单抗治疗的疗效似乎不如组合疗法，特别是多个抗体联合的鸡尾酒疗法更具前景[23]，因此目前大量的PD1/PD-L1抗体相关临床试验都是基于组合疗法的设计。
2015年10月，FDA批准了Nivolumab联合Ipilimumab一线治疗不可手术或转移性黑色素瘤。临床试验数据显示，95名抗体联合治疗的患者2年生存率为63.8％，而Ipilimumab治疗组则为53.6％；Pembrolizumab合并Ipilimumab治疗，高达61％的患者对治疗有应答，1年无进展生存期约为69％，1年总生存率为89％[31]。不过，抗体联用毒副作用发生率也相应提高，需要临床严密监察[32]。
马胜林 教授
主任医师 教授 博士生导师
杭州市第一人民医院集团管委会主任
杭州市第一人民医院院长
浙江中医药大学第四临床医学院院长
浙江省医学科学院肺癌研究所所长
中国抗癌协会放疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会抗癌药物
专业委员会候任主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
CSCO脑转移肿瘤专家委员会副主任委员
中华医学会放疗分会肿瘤热疗学组组长
浙江省医学会肿瘤分会候任主委
浙江省抗癌协会放疗专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会候任主委
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