丁香诊所：聂顺利
我们提到慢性肝病总是会想到乙肝、丙肝。毕竟在中国慢性肝病还是病毒性肝病最常见。但是，仍有一些相对少见的慢性肝病在威胁大众健康。但它们因少见而容易被误诊。比如下面我举的4个病例。
病例一
17岁男性，食欲不振、腹胀，检验提示胆红素、转氨酶增高、白蛋白偏低。查乙肝表面抗体阳性，余阴性。超声提示早期肝硬化、门脉高压。
病例二，
7岁女性，鼻出血后出现颜面水肿 3 天入院。入院随即出现神志不清、性格改变 , 情绪起伏 、 暴躁 , 四肢及肢体不自主扭转 , 腹腔积液迅速增长 , 同时出现尿潴留 。检验提示贫血、大量蛋白尿（尚未达到肾病综合征）
病例三，
15岁女性，全身骨骼疼痛、乏力10年。自5岁起即喊膝盖痛、难受，走路呈X型腿，因为走路疼痛，她变得越来越不愿意下地。辗转于骨科、儿科、神经科等各大科室，考虑骨骼发育不良等。但治疗疗效不佳。
病例四，
11岁男性，尿蛋白2+，怀疑肾病综合征。予以激素等治疗1个月，尿蛋白未下降。
大家以为这4个人分别是什么疾病？其实，他们得的是同一个疾病：肝豆状核变性（Wilson病）。这是在中国算少见但并不罕见的慢性肝病。
一，流行情况
既往的资料认为大概是10万之2到4人罹患Wilson病。但该数据是根据老的诊断分类标准的调研结果。根据新的诊断分类标准，人群患病率可能会更高。中国并没有全国范围内的流行病学调研数据，因此中国的患病率是不知道的。来自国内领先的Wilson病诊疗中心湘雅二医院的研究认为：中国的患病率不会比欧美低。我国最早于 1932 年报告本病，近年报告的病例越来越多。1990 年代每年仅偶尔看见个别病例，近年每年新病例多达 60 ～ 80 例，毫无疑问，在我国 WD不是罕见病。但是，本病的误诊误治至今仍非常严重。据文献报道，本病的误诊率为 51% ～ 90% 。
新生儿的铜排泄机制发育尚不完全，并在出生后第1年内开始更有效地发挥作用。但Wilson病患者的铜排泄机制未能发育。因而出生时就开始出现铜蓄积，并持续终生，从而逐渐产生临床疾病。大部分Wilson病患者确诊的年龄在5-35岁之间(平均年龄12-23岁)，但也有年龄更小的患者和70多岁的患者被诊断。湘雅二医院的杨旭医生研究发现：中国患者发病年龄段为 19 个月 ～ 63 岁，14 岁以下占 40% ，35 岁以上占14% 。
欧美的研究证实儿童最常出现的初始病症为肝疾病，平均年龄为9-13岁，Wilson病占儿童慢性活动性肝炎的8%-10%。由于中国的乙肝流行情况等，因此Wilson病占中国儿童慢性活动性肝炎的占比可能是偏低的。但由于没有研究数据，这仅限于笔者推测。
全球治疗Wilson病人数最多的医生、中国Wilson病诊疗第一人：杨旭医生（摘自湘雅二医院院报）
二，临床特征
1，Wilson病的肝脏表现
肝脏是Wilson病铜蓄积的初始部位；肝脏铜积聚会出现几种不同的临床表现，包括无症状的生化检查异常、脂肪变性、急性肝炎、急性肝衰竭(伴发Coombs阴性溶血性贫血)、慢性肝炎以及肝硬化。与病毒性肝炎相比，本病具有如下特征：
症状轻而体征重， 患者消化道症状常不明显， 但是肝病面容、肝脾肿大、腹水、性腺发育迟缓等更常见;
是肝酶变化轻而肝功能受损重， 转氨酶多数正常或轻度异常， 仅少数患者升高 10 倍以上。但是白蛋白、凝血功能异常出现早且重， 与症状和黄疸不成比例。
来自国际大宗病例的症状、化验异常频率提示：
血清铜蓝蛋白水平降低：在95%的无症状或具有慢性临床表现的患者中出现
Kayser Fleischer环：在50%的肝脏疾病患者中出现；在98%具有神经系统或精神方面临床表现的患者中出现
急性肝衰竭：17%
肝肿大和/或脾肿大：15%-49%
黄疸、厌食和呕吐：14%-44%
脂肪肝：13%
腹水和/或水肿：5%-50%
无症状：5%-23%
静脉曲张性出血：3%-10%
出血特质：3%-8%
溶血：1%-20%
根据湘雅二医院杨旭医生的研究，他认为临床可分 4 种类型:
单纯转氨酶升高、肝脾肿大，多在体检或因其他疾病检查时发现;
慢性肝炎: 有症状及肝功能异常;
肝硬化: 就诊时即为肝硬化甚至失代偿， 最为常见， 年龄可小至 3 ～ 5 岁， 比病毒性肝炎出现得早;
暴发型肝衰竭: 约占 WD 患者的 6% ， 女性多于男性，儿童及青年多见，但高龄也可发生，
慢性肝病示意图（并非临床影像图）
2，Wilson病的神经表现
Wilson病的神经系统表现广泛。由于患者表现方式多样，神经性Wilson病的诊断可能会有难度。几乎所有(98%)具有神经系统表现的都会出现Kayser-Fleischer环。神经系统症状可能非常细微，或者可能快速进展(在数月导致严重残疾)。在有已知肝硬化的患者中，神经系统表现可能会被误认为肝性脑病。
大多数神经性Wilson病患者可归入以下几个类别之一：构音障碍类、张力障碍类、震颤类、假性硬化类(震颤伴或不伴构音障碍)或帕金森类。初始时可能仅出现一种症状(通常为单侧)，但随着病情进展，可能出现神经系统体征和症状的复杂组合。
多数研究发现，神经性Wilson病平均比肝病晚 10年，根据杨旭医生的研究 我国以精神异常首发的Wilson病少于 2% 。
3，其他系统的表现
当铜沉积在其他器官时，Wilson病可导致其他器官损伤。不过其他脏器损伤症状相对少见：
肾脏表现：Fanconi综合征，其中近端肾小管功能障碍导致糖尿、氨基酸尿、低尿酸血症和近端肾小管酸中毒。以及继发于远端肾小管酸中毒的肾结石。少数有蛋白尿。
关节表现：有早发性关节炎(40岁前)和(偶尔)软骨钙质沉着症特征的关节病，最常见于膝关节。
心肌病、四肢肌肉的肌病。
甲状旁腺功能减退症。
胰腺炎。
生殖系：阳痿。不孕或反复自然流产。
多种皮肤疾病。包括甲半月呈蓝色(蓝新月甲)、黑棘皮症和胫前色素沉着过度。
wilson病有时也会损伤肾脏
三，诊断要点：
有如下情况均应考虑Wilson病可能：
( 1) 不明原因转氨酶增高、肝脾肿大、急慢性肝炎、肝硬化、暴发性肝衰竭等;
( 2) 不明原因锥体外症状和( 或) 精神异常，特别是合并肝病者;
( 3) 不明原因关节疼痛、血尿、蛋白尿、溶血、月经失调，特是合并肝病和神经病者;
( 4)已知肝病临床表现特殊或常规治疗效果不佳。已证实病毒性肝炎等常见病可合并本病。
( 5)Wilson病患者的一级亲属。
但值得注意的是，医生们很容易误解Wilson病相关检验，从而带来遗憾的误诊或漏诊。
1，如何理解血清铜蓝蛋白浓度
铜蓝蛋白是肝细胞合成并分泌进入循环系统的一个132-kd蛋白质。它是血液中铜的主要载体，每一个铜蓝蛋白分子最多携带6个铜原子。与铜原子结合的铜蓝蛋白称为全铜蓝蛋白(循环系统中的主要铜蓝蛋白)；而没有与铜原子结合的铜蓝蛋白称为原铜蓝蛋白。致Wilson病的基因突变破坏了肝内铜原子与原铜蓝蛋白的结合，此时的原铜蓝蛋白相比于具有完全结合铜原子能力的蛋白较不稳定，从而导致血清铜蓝蛋白总浓度降低。
普通人的血清铜蓝蛋白浓度的正常范围可随年龄变化。血清铜蓝蛋白浓度在婴儿期早期至出生后约6个月期间非常低，在儿童期早期达到峰值(约300-500mg/L)，然后降至成人水平(200-350mg/L)。
不患Wilson病的患者血清铜蓝蛋白浓度也可降低。比如，低蛋白血症、肾病综合征、其他原因所致肝功能严重受损时都可以导致铜蓝蛋白轻中度下降。而Wilson病患者血清铜蓝蛋白浓度也可能正常或升高。因此，血清铜蓝蛋白水平降低不足以诊断Wilson病，而正常的血清铜蓝蛋白水平也不能排除Wilson病的诊断。
当然，大多数Wilson病的血清铜蓝蛋白是下降的。其值越低临床意义越大，如低于 100 mg /L，本病可能性极大。
2，如何看待基因检测
PCＲ 扩增后直接序列分析， 发现纯合或复合杂合致病突变即可确诊; 发现 1 个杂合突变， 不能确诊。目前基因检查的阳性率还不高，仅 60% ～ 85% 患者发现致病突变。因此未发现突变，不能排除本病。临床确诊病例无须基因检查证 实。
3，如何看待尿铜水平检测
24 小时尿铜排泄总量有助于诊断 Wilson 病并监测疗效。未经治的患者24 小时尿排泄总量反映循环中非铜蓝蛋白结合形式铜的水平。未经治患者基线尿铜排泄量高于 1.6 u mol/24 h(100 u g/24 h)则考虑诊断 Wilson 病。 但 16%～23%患者的尿铜排泄量低于 1.6 u mol/24 h。由于正常人尿铜几乎检测不到，故当无症状儿童尿铜排泄量高于 0.64u mol/24 h 时则提示 Wilson 病。
为保证结果准确可靠，要告诉患者选择不含铜的容器。先用纯净水冲洗容器，保证容器的干净。同时完全地收集 24 h 尿液、混匀，由专人准确计量、采用原子吸收光谱法测定尿铜。
警惕误诊、漏诊
目前，国际上采用一个计分系统来协助Wilson 病诊断。虽然大多数情况下，该标准可以较准确协助我们诊断。但仍会有漏诊情况。这时需要请相关专家协助诊断。
ULN指正常上限。
参考资料：
1，杨 旭，《更新观念,提高我国肝豆状核变性诊治的临床水平》，临床肝胆病杂志 , 2013 , 29(12) :905-908
2，南月敏，《2012欧洲肝脏研究协会Wilson’S病临床实践指南解读》，肝脏 , 2012 , 17(12) :872-879
