高血压是全球死亡主因 —— 心血管疾病 (CVD) 的主要危险因素。虽然男性与女性的内在调节动脉血压的机制是类似的，但是具体在分子、细胞和组织水平上存在明显的性别差异，导致男性与女性的血压存在不同的变化。究竟血压性别差异的内在机制是什么？这些机制是否会影响临床用药的选择？来自澳大利亚 Monash 大学 Katrina M 等对此进行综述，发表在最近一期的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 上。
重点
1、虽然生育期女性的血压比男性低，但是 50% 的心血管相关性死亡发生在女性，老年女性的心血管疾病发病率比同年龄的男性高；
2、 男性与女性调节血压和心血管功能的机制类似，这些调节机制使得处于青春期至绝经期前的女性拥有更多心血管保护通路；
3、性激素如雌激素、睾酮通过调节血管收缩和舒张通路，如肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统、内皮系统，在心血管保护上扮演重要角色 ；
4、性别相关染色体组在基因转录上存在性别、年龄和组织特异性，这种作用独立于性激素的影响；
5、肥胖影响男性和女性，肥胖与心血管保护作用下降相关，因此肥胖的年轻女性，比健瘦的男性，更容易发生心血管疾病；
6、女性比男性寿命更长，在年老时，发生年龄相关、心血管疾病相关的病理变化；
7、女性的这种优势结局可能与细胞损伤与修复通路存在差异相关，女性的这种通路，延迟衰老细胞的慢性积聚、延缓终末器官损害和心血管疾病的进展。
图 1 生命周期内心血管风险的影响因素
心血管健康在每个生命阶段受多种因素的相互作用影响。在受精阶段，从父母的遗传基因影响胚胎在子宫内的发育。同时母体环境也影响胚胎生长。因此，母体的健康、对不良刺激的暴露能影响胎儿发育，甚至影响远期婴儿发生高血压、心血管疾病的风险。
性激素 (在一生当中不断变化) 和性别相关的染色体组分 (不仅决定性别) 决定器官大小，通过调节系统和细胞通路，影响器官功能。在女性，从青春期到绝经期，这些调节通路调节机体平衡，达到心血管保护作用。绝经以后，这种平衡倾向于促进高血压形成。在男性，从青春期，血管加压素增加通路、促炎症环境促使男性比女性更早出现高血压和心血管事件。
图 2 在生命周期内，不同性别的血压变化
男性与女性，从出生到老年的血压变化。在出生阶段的血压，与成年相比，较低 (40~50 mmHg) 。早产和生长受限的婴儿，因为器官和调节系统不成熟，离开子宫后，非常难适应这种转变。在新生儿阶段，男性和女性的血压都迅速升高。在青春期阶段，由于男性与女性的性激素水平不同，男性的血压升高幅度比女性高，特别是生育期。
在患有多囊卵巢综合征的女性，由于雄激素的增多，这部分女性的血压也升高较多。在一些怀孕期的女性（先兆子痫、妊娠期糖尿病）出现高血压和糖尿病，这可能是怀孕作为一种应激因素。这部分女性在余生中出现心血管、代谢性疾病的风险升高。在绝经后，女性的心血管保护调节下降，血压开始上升，在 10~15 年后逐渐超过男性。一生中的血压变化轨迹，受生活方式、环境因素影响，也存在性别差异。例如，肥胖在男性和女性都有，但女性更为多见。
图 3 应对年老和疾病相关损害，不同性别的细胞衰老通路
应对损伤，细胞启动促进细胞衰老的通路，包括 DNA 损伤反应 (DDR)，细胞周期素依赖性激酶抑制剂 (p16INK4A; 或称为 CDKN2A) 和肿瘤抑制剂 (p19ARF; 一种替代 Cdkn2a 阅读框产物）激活通路。衰老相关分泌表型 (SASP) 诱导刺激免疫细胞（包括巨噬细胞、T 细胞）聚集的细胞因子激活，这些免疫细胞有助于清除受损的细胞。
此后，组织再生和组织稳态恢复。在年老和 / 或疾病，这种清除通路受损。慢性积累的衰老细胞形成组织纤维化和损伤的恶性循环。性别差异（红色框）在循环的每个阶段均明显。在女性，尤其是生育期，可见应对年老和疾病导致组织损伤的保护机制。
NF-κB：核因子 -κB； RAAS：肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统； TGFβ1：转化生长因子 -β1
图 4 心血管保护、高血压及心血管疾病的影响因素
a 心血管疾病 (CVD) 的相对危险度与性别染色体组和性激素密切相关: 年轻女性，与男性与绝经后女性相比，血管舒张物质以及抗炎通路增多，因此慢性细胞衰老的负担较轻。然而，绝经的出现，这种心血管保护作用随着雌激素减少、睾酮增加而减少。
b 血压收到调节系统和细胞通络影响，与男性和绝经后女性相比，这种平衡使得年轻女性更倾向于出现血管舒张。
这些生理病理上的性别差异，影响疾病的发生、发展、流行与治疗反应。一些影响高血压和心血管疾病发生的重要系统，如交感神经系统、肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统和免疫系统，其激活均存在性别差异。年龄、性激素、染色体组、细胞衰老机制、吸烟、饮酒、饮食等生活方式及环境因素也影响血压的性别差异。因此，性别特异性的高血压、心血管疾病治疗，可能改善患者的预后，需要未来更多的研究。
编辑 | 徐德宇
