胡大一：重要健康提醒——防止新一轮突击使用高强度大剂量他汀的商业炒作
胡大一：重要健康提醒——阿托伐他汀每日40mg的剂量，一无证据，二无必要。
他汀类药物调脂之外的生物多效性一直是临床颇具争议的话题。部分基础或临床研究提示，高剂量他汀类药物具有一定程度的抗炎症、抗氧化、改善血管内皮功能、抗血小板聚集以及调节免疫等效应，但也可导致骨骼肌和心肌溶解坏死等有害作用。近年来，随着更多研究资料的披露，多数临床专家认为他汀类药物应回归调脂治疗本原，而不应过度强调其调脂之外的多效性。
新近在ACC 2018大会上发表的SECURE-PCI研究进一步引发了对于他汀类药物多效性的讨论和思考。SECURE-PCI关注的是一个非常重要的临床问题，即急性冠脉综合征（ACS）患者PCI术前给予大剂量他汀治疗，继以常规剂量他汀治疗（即所谓的”他汀序贯治疗”）能否降低PCI术后30天不良心血管事件风险？对于这一问题的思考最早可追溯到10余年前。早先发表的NAPLES II(1)，ARMYDA-ACS(2)和ROME II（3）研究观察到，对ACS或稳定性冠心病PCI围手术期患者，给予大剂量阿托伐他汀(40-80mg/天) 2-7天，继以常规剂量他汀治疗，可降低PCI术后30d内心肌梗死的风险。但是，在抗栓药物治疗充分的基础上，单一他汀短期治疗取得如此明显的临床获益，显然不能令人信服。此外，上述临床研究的设计均存在明显缺陷，如单中心、小样本（100~400例）、以常规治疗为对照、开放标签治疗以及用心肌标志物（CK-MB或cTn）升高（超过3倍正常上限）来诊断心肌梗死等。其后发表的两项来自东亚人群的多中心临床研究获得了相反的结果。ALPACS研究（4）采用随机双盲设计，入选了中韩二国3个医学中心499例ACS患者，行PCI术前当天给予80+40mg阿托伐他汀或安慰剂治疗，随后维持阿托伐他汀每日40mg治疗，评价对PCI术后30天主要心血管事件(MACE，包括死亡、心肌梗死和靶血管血运重建发生率)的影响，结果安慰剂组和阿托伐他汀负荷剂量组30天MACE发生率分别为15.7% vs 14.7%（p=NS）。ISCAP研究（5）在中国24个中心共纳入1202例ACS或稳定性冠心病拟行PCI的患者，以常规治疗为对照，在PCI术前连续服用阿托伐他汀80mg共2天，继之每天40mg服用30天，显示大剂量阿托伐他汀序贯组MACE发生率（19.4%）与对照组相似(18.3%, P= 0.63）。
基于国内绝大多数专家的临床实践经验以及上述临床证据，中华医学会心血管病分会介入心脏病学组、中国医师协会心内科医师分会血栓防治专业委员会以及中华心血管病杂志编辑委员会邀请113位专家撰写的中国PCI指南2016年版指出（6）：目前尚缺少硬终点高质量随机对照试验证据支持在PCI术前早期使用负荷高剂量他汀，亚洲与我国的研究结果显示PCI术前使用负荷剂量他汀不优于常规剂量，不建议对ACS患者PCI术前使用负荷剂量他汀。
SECURE-PCI(7)是一项来自巴西的多中心、随机、安慰剂对照临床试验，共纳入4191例拟择期行PCI治疗（伴或不伴支架置入）的ACS患者，随机分配在PCI前和术后24h接受两次阿托伐他汀负荷剂量（80 mg）或安慰剂治疗，随后两组患者均接受每日40mg阿托伐他汀至研究结束。结果表明，整体人群中两组主要终点（30天全因死亡、非致死性急性心肌梗死、卒中、或缺血复发导致紧急血运重建）的累积发生率并无显著差异（HR 0.88，95%CI 0.69-1.11；p=0.27）。针对多个人群进行的亚组分析显示了与整体人群一致的结果，仅接受PCI治疗的患者获益高于非PCI患者（交互作用P=0.02）。
SECURE-PCI研究结果在西方人群为主的研究对象中否定了ACS患者拟行PCI术前常规接受负荷量他汀类药物治疗的临床获益，虽然PCI亚组的结果有所不同，但临床解读应采取谨慎的态度。首先，亚组分析的结果不能替代或修正总体研究的结论，还需要进一步的临床验证。其次，SECURE-PCI研究中高达35%的ACS受试者最终未能接受PCI，明显高于临床实践，提示研究的质量控制可能存在缺陷。
综上，迄今为止试图证实高剂量他汀类药物多效性（降脂外作用）对冠心病患者预后改善的努力，多以失败告终。相反，30余年来，大量基础及临床试验以确凿的循证医学证据证实，他汀类药物通过显著降低血浆LDL-C水平，不仅可以有效改善动脉粥样硬化斑块稳定性，缩小斑块体积，同时大幅度改善了高危和极高危动脉粥样硬化性疾病（ASCVD）患者的预后，他汀类药物已经成为预防和治疗ASCVD不可或缺的基础药物。近年一系列国际多中心大规模（受试冠心病患者达18000-26000例）随机双盲安慰剂对照临床试验，如IMPROVE-IT研究（8），HPS3-REVEAL研究（9），FOURIER研究（10）以及刚刚发表的ODYSSEY Outcomes研究（11）均证实，在他汀为基础的治疗下，加用肠道胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂进一步降低血浆胆固醇水平，对ASCVD高危或极高危患者（稳定性冠心病或ACS患者）均能显著降低再发MACE事件。
来自最新降脂治疗的高质量临床试验的证据并未弱化他汀类药物的临床意义，相反，更进一步强化了在ASCVD极高危人群中坚持他汀类药物治疗的基石地位。所有他汀相关的降胆固醇药物治疗临床试验反复印证了防治ASCVD的胆固醇原则。降胆固醇药物（包括他汀类药物）治疗的临床获益，不依赖于降脂药物的种类，而直接取决于降低LDL-C或非-高密度脂蛋白胆固醇所达到的水平，以及坚持降胆固醇治疗以维持较低LDL-C水平足够长的时间（12）。
因此，对ACS患者，无论是否接受PCI手术，均应将LDL-C降低至＜1.8mmol/L并长期达期作为首要目标。中国成人血脂异常防治指南2016版（13）明确指出，中国人群的LDL-C水平普遍较低，而对大剂量他汀的耐受性与欧美人群不同，使用较大剂量的他汀药物时，肝脏和骨骼肌的临床不良反应显著较高。因此，指南推荐以常规剂量（中等强度）治疗或联合依折麦布即能够满足中国绝大多数冠心病及其它极高危患者的降脂达标需求，并强调以安全有效的降脂治疗方案长期维持血脂达标控制。因此，在真实世界的临床实践中，不应追求大剂量或负荷剂量他汀的短期使用，而应该优先选择循证证据一致性高且安全性更好的他汀长期治疗，为患者带来更为安全的获益。
我们应该理性对待人类发明的良药他汀，它仅仅是一类降胆固醇药，不是“神药“。SECURE-PCI研究结果再一次打破了“他汀神话“，否定了PCI围术期高剂量他汀序贯疗法治疗ACS患者的临床价值。鉴于他汀的心血管获益直接来源于LDL-C的持续降低，合理、安全地应用好他汀，是临床医生都应遵循的基本原则。宜优先考虑他汀类药物降低LDL-C的效能，并兼顾长期应用的安全性。采取常规剂量（中等强度）他汀联合其它降胆固醇药物治疗，以获得强效降脂并且维持长期的LDL-C达标管理。
参考文献：
1. Briguori C, Visconti G, Focaccio A, et al. Novel approaches for preventing or limiting events (Naples) II trial: impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction. J Am Coil Cardiol；2009, 54:2157-2163.
2. Patti G, Pasceri V, Colonna G, et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial. J Am Coll Cardiol；2007, 49:1272-1278.
3. Comparison of high reloading ROsuvastatin and Atorvastatin pretreatment in patients undergoing elective PCI to reduce the incidence of MyocArdial periprocedural necrosis. The ROMA II trial. Int J Cardiology；2013. 168(4):3715-3720.
4. Jang Y, Zhu J, Ge J，et al. Preloading with atorvastatin before percutaneous coronary intervention in statin-naïve Asian patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: A randomized study. Journal of Cardiology；2014;63 335–343.
5. Zheng B, Jiang J, Liu H, et al. Efficacy and safety of serial atorvastatin load in Chinese patients undergoing elective percutaneous coronary intervention: results of the ISCAP (Intensive Statin Therapy for Chinese Patients with Coronary Artery Disease Undergoing Percutaneous Coronary. Intervention) randomized controlled trial. Eur Heart J. Supplements 2015);17 (Supplement B): B47–B56.
6. 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组; 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会; 中华心血管病杂志编辑委员会。中国经皮冠状动脉介入治疗指南。中华心血管病杂志; 2016；44（5）：382-400.
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9. The HPS3/TIMI55–REVEAL Collaborative Group. Effects of Anacetrapib in Patients with Atherosclerotic Vascular Disease. N Engl J Med；2017; 377:1217-1227. DOI: 10.1056/NEJMoa1706444.
10. Sabatine, MS, Giugliano RP, Anthony C. Keech AC, et al., for the FOURIER Steering Committee and Investigators Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 376:1713-1722. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664.
11. Schwartz GG, Szarek M, Bhatt DL, et al, On behalf of the ODYSSEY OUTCOMES Investigators and Committees. The ODYSSEY Outcomes Trial: Topline Results -- Alirocumab in Patients after Acute Coronary Syndrome. at American College of Cardiology –67th Scientific Sessions Mar 10,2018. JACC Meeting Abstract Supplement 2018.
12. Catapano AL ; Graham I ; De Backer G. on the behalf of The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J；2016, 37(39):2999-305.
13. 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会。中国成人血脂异常防治指南2016年修订版。中华心血管病杂志; 2016；44（10）：833-853.
