2016年4月6日,国家卫生计生委宣传司官网上发表的一篇名为《中国糖尿病防治情况》的文章援引《中国居民营养与慢性病善报告》(2015年)的数据称,2012年中国18岁以上居民糖尿病患病率为9.7%,其中城市与农民的患病率分别为12.3%与8.4%,患者人数约为1亿,18岁以上居民对糖尿病的知晓率为36.1%、治疗率为33.4%,控制率为30.6%。另外,2017年5月22日新近发布的《中国糖尿病膳食指南(2017)》援引2013年《美国医学会杂志》(JAMA)的研究结果称,中国成人糖尿病率的患病率已达11.6%。
所有的糖尿病病例中,胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM,又称1型糖尿病,以往称"少年发病型糖尿病")约占5~10%的比例,该型糖尿病患者因为内源性胰岛素分泌不足,从而需要长期的胰岛素治疗;另一种更常见的糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM,又称2型糖尿病,以往称"成年发病型糖尿病")占90%以上的比例,也可使用胰岛素进行治疗。
胰岛素是由胰岛β细胞分泌的一种由51个氨基酸组成的蛋白质,分子5734,由A、B两条肽链通过二硫键连接而成,主要由胰岛β细胞分泌。胰岛素能促进肝脏、肌肉和等组织摄取和利用葡萄糖,抑制肝糖原分解及糖异生作用,促进蛋白质和脂肪合成,抑制蛋白质、脂肪分解及酮体生成。调控循环血中胰岛素含量的主要因素为血糖浓度,临床上常采用葡萄糖耐量实验(OGTT)结合胰岛素释放实验来了解胰岛β细胞的功能。
对于糖尿病的治疗,胰岛素作为一类重要的药物,可分为超短效胰岛素(类似物)、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、超长效胰岛素(类似物)等几类:
1. 超短效胰岛素(类似物)包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素。其优点是和常规胰岛素相比,更加符合胰岛素的生理分泌模式,餐前注射吸收迅速,皮下吸收较人胰岛素快3倍,起效迅速,持续时间短,能更加有效地控制餐后血糖并减少低血糖的发生。其次是用药时间灵活,餐前或餐后立刻给药可以达到与餐前30分钟注射常规胰岛素(RI)相同的降血糖效果,有利于提高患者的依从性,通常与中效或长效胰岛素合并使用。
2. 短效胰岛素主要有动物来源和重组人胰岛素来源两种。是指将结晶型胰岛素制成酸性或中性pH的溶液后供治疗使用,该胰岛素未经添加剂处理或结构修饰,不能延长胰岛素的作用时间,属于短效胰岛素,可在病情紧急的情况下静脉输注。又称为"可溶性胰岛素"、"常规胰岛素"、"中性胰岛素"或"未经修饰胰岛素"。
3. 最常见的中效胰岛素(NPH)制剂是低精蛋白锌胰岛素。NPH胰岛素是在胰岛素中加入精蛋白,其作用机制是因为人胰岛素含酸性氨基酸较多,等电点在4左右,与碱性蛋白(精蛋白或珠蛋白)结合后,等电点升高与体液pH接近,皮下注射后在注射部位形成沉淀(蛋白在等电点时带净电荷为0,溶解度最低,最容易形成沉淀),作用时间延长,加入适量锌使其稳定。
4. 长效胰岛素主要是精蛋白锌胰岛素,是在低蛋白锌胰岛素的基础上加大鱼精蛋白的比例,使其更接受人的体液pH,溶解度更低,释放更缓慢,作用时间更长。长效胰岛素一般是每日注射一次,满足糖尿病患者的基础胰岛素需求。
5. 超长效胰岛素代表药物是甘精胰岛素(Insulin Glargine),与人胰岛素的不同之处在于其21位的门冬氨酸被甘氨酸取代,在B链C端增加了2个精氨酸残基。本品在中性pH液中溶解度低,在酸性(pH=4)注射液中完全溶解,注入皮下组织后酸性溶液被中和,形成细微沉淀物,持续释放少量甘精胰岛素,具有长效、平稳的特点,无峰值血药浓度。
However,
胰岛素是蛋白质多肽类药物,如果口服,在消化道内会被蛋白水解酶分解、消化,失去生物学活性。
胰岛素相对分子质量较大,还有很强的分子间聚合趋势形成较大相对分子质量的寡聚体,难以通过黏膜进入循环发挥效应。
So,目前胰岛素只能通过注射给药。
But,也有口服降糖药可以用来降低血糖。目前常用的口服降糖药主要有磺脲酰类促泌剂、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、非磺脲类胰岛素促泌剂等。
使用糖尿病药物治疗的目的有:①减低胰岛素抵抗,改善β细胞分泌;②增加β细胞的数量,增强β细胞的功能;③持久降低血糖;④降低心血管事件危险性;⑤保证治疗的安全性,并减少花费。
口服降糖药的种类及机制
1.磺脲类:是降糖药中品种最多的一类药,有格列本脲(如:优降糖)、格列吡嗪(如:美吡哒、迪沙片)、格列齐特(如:达美康)、格列喹酮(如:糖适平)、格列美脲(如:亚莫利、迪北),改进包装剂型的格列吡嗪控释片瑞易宁也用于临床,该药能减轻原药服用后峰值高、维持时间短、低血糖反应较多等缺点,具有服用简便(每日一次)、降糖作用发挥稳定、低血糖发生率低,且相对节省药量等优点。磺脲类药物降血糖的主要作用是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,属于胰岛素促泌剂。
2.双胍类:主要品种有盐酸二甲双胍(商品名有格华止、美迪康、卜可等)。苯乙双胍(降糖灵)因容易引起乳酸性酸中毒,现已很少用。主要降糖机制为:增加体内葡萄糖的利用,减少肠道吸收葡萄糖,减少肝脏葡萄糖的产生,增强胰岛素的敏感性。
3.葡萄糖苷酶抑制剂:现有品种是拜唐苹(阿卡波糖)、倍欣(伏格列波糖)。主要作用是延缓肠道内碳水化合物分解为可被机体吸收的葡萄糖,降低餐后血糖。
4.胰岛素增敏剂:主要品种有罗格列酮(如:文迪雅)、吡格列酮(如:艾汀)。能增强胰岛素的敏感性,加强胰岛素的降血糖作用。
5.非磺脲类胰岛素促泌剂:主要品种有瑞格列奈(诺和龙),那格列奈(唐力)。这类药物也是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,但起效快,应在饭前即刻口服,降糖作用持续时间短,低血糖反应较磺脲类少。
因此我们必须正确选择降糖药物,将原则性与个体化相结合,使血糖长期达标以改善患者预后。临床上,选用降糖药物的考虑因素包括:考虑药物降低糖化血红蛋白(HbA1c)的强度及时间以分层选择、单药或联合治疗的效果、主要降低空腹还是餐后血糖、改善胰岛功能和胰岛素抵抗、避免体重增加和低血糖、病程长短和糖尿病并发症情况,以及费用(个人和社会的费用,如药物相关费用、血糖检测费、低血糖事件、药物相关不良反应以及治疗糖尿病并发症等费用)等。
综合以上各种因素,实施早期降糖,需个体化合理选用药物,使血糖长期达标以改善患者预后,使药物作用达到最大化,副作用最小化。
本文内容整理自国家卫生计生委宣传司《中国糖尿病防治情况》
药智网《国内胰岛素研发概况》
中华医学会糖尿病学分会《口服降糖药的降糖机理及合理用药》