老年冠心病合并糖尿病患者的血糖波动性
作者：刘静 刘芳会 赵一楠 颜迪恩 高秀莹 文丽娜 魏嘉洁 苏申慧 周迎生
文章来源：中华医学杂志,2017,97(20)
糖尿病患病率随年龄增长而增加，2010年中国糖尿病患病率及控制情况调查发现，60岁以上糖尿病患病率为20.3%，即每5个老年人中就有1个糖尿病患者。糖尿病主要死亡原因是冠心病，血糖控制可以改善冠状动脉介入治疗及冠状动脉移植术患者预后。
然而，既往研究发现，糖尿病患者严格控制血糖[糖化血红蛋白(HbA1c)<6.5%]时低血糖发生率增加，老年患者更容易出现无症状低血糖，是心血管事件风险增加的可能原因，而深入分析冠心病合并糖尿病患者血糖变化以及低血糖发生规律、特点的研究较少。
除高血糖、低血糖外，血糖波动(glycemic variability)同样是影响心血管疾病预后的重要因素之一。在临床工作中，低血糖和血糖波动在糖尿病血糖控制中日益得到重视。动态血糖监测系统(CGMS)在评估血糖波动性变化，捕捉无症状低血糖等方面具有独特优势。我们通过CGMS研究老年冠心病合并糖尿病患者血糖波动性变化及低血糖发生情况，为临床治疗提供借鉴。
对象与方法
研究对象
1.对象：
选择2013年6月至2016年3月在北京安贞医院门诊就诊的老年冠心病合并2型糖尿病患者，共89例，男58例，女31例，年龄69.0(66.0，73.0)岁。
2.入组标准：
(1)患者年龄≥65岁；
(2)确诊为2型糖尿病[1999年世界卫生组织(WHO)诊断标准]；
(3)诊断稳定型冠心病(经心内科医师确认，诊断标准：稳定型心绞痛；既往心肌梗死，经治疗后现在无症状，并接受常规治疗；第1次诊断，但是已经处于慢性稳定状态)；
(4)所有患者要求饮食控制或口服降糖药控制血糖；
(5)具有在家中自我监测血糖并记录的能力；
(6)体质指数(BMI)>18.5 kg/m2。
排除标准：
(1)目前使用胰岛素治疗；
(2)合并糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态；
(3)合并急性心血管事件、肝功能不全[丙氨酸转氨酶(ALT)>100 U/L]、中重度肾功能不全[估算肾小球滤过率(eGFR)<45 ml·min－1·(1.73 m2)－1]；
(4)贫血及血红蛋白异常疾病；(5)不能在家中进行自我血糖监测或完成CGMS操作的患者。
本研究通过首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准(批件号：2013011)，所有患者均签署知情同意书。
方法
1.记录一般情况：
性别、年龄、用药、病程、身高、体重及腰围，计算BMI[BMI＝体重(kg)/身高2(m2)]。
2.实验室指标测定：
隔夜空腹12 h静息状态下抽取肘正中静脉血，北京安贞医院检验科全自动生化仪测定空腹血糖(FBG)、肝肾功能等；同时测量HbA1c、血红蛋白、尿微量白蛋白与肌酐比。根据FBG、空腹胰岛素水平计算稳态模型胰岛素分泌指数(HOMA-β)(%)＝20×空腹胰岛素/(空腹血糖－3.5)，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)＝空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。
3.分组及流程：
入选89例患者，按入组HbA1c水平，分为A组(HbA1c<6.5%)25例和B组(HbA1c≥6.5%)64例。佩戴CGMS 72 h(美国美敦力MMT-7102W)。佩戴期间每天至少进行4次指血血糖校正，记录佩戴期间用药情况、饮食、运动、有无低血糖症状。指血血糖测定统一使用拜安康血糖仪(德国拜耳Contour TS)和试纸。
4.CGMS的原理：
通过葡萄糖监测探头与皮下组织间液中的葡萄糖发生化学反应产生电信号，间接反映机体内葡萄糖水平。CGMS每10秒接受1次电信号，每5分钟将获得的平均值转换成葡萄糖浓度值储存起来，每天记录288个值。通常监测72 h后终止测定，下载数据到计算机，动态血糖监测管理系统软件分析血糖连续变化数据。
5.动态血糖监测数据处理：
首日佩戴探头，连续观察2个完整的24 h，第4天摘除探头。取完整的两个24 h血糖数据用于计算24 h血糖平均值(MBG)、24 h血糖标准差。血糖波动幅度(AGE)即血糖波动的峰、谷值之差值，通过AGE减去血糖标准差得数来判断。只有当血糖波动升高(或降低)时的AGE>1个标准差时才被认为是有效的AGE。
计算所有有效AGE的均值即为平均血糖波动幅度(MAGE)，反映日内血糖波动的程度。日间血糖平均绝对差(MODD)即测定日中某一时间点血糖值与次日同时间点血糖值之差的绝对值，将所有绝对值求均数即为MODD。MODD可精确评估日间血糖波动。原始数据通过美敦力MMT-7310 Version 3.0C软件进行导出，部分数据使用上海市第六人民医院开发的软件进行数据转换分析。
统计学处理
所有数据采用SPSS 19.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用
±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用例(%)表示，组间比较采用χ2检验。均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.患者临床资料比较：
两组患者年龄、性别、冠心病病程、胰岛素促泌剂使用率、β受体阻滞剂使用率、BMI等一般情况差异均无统计学意义(均P>0.05)。与B组相比，A组糖尿病病程[8.0(3.5，15.0)年比15.0 (8.0，20.0)年，P＝0.026]较短，HbA1c[6.1(5.8，6.3)%比7.1(6.8，7.9)%，P<0.001]、糖化血清白蛋白(GSP)[15.7(15.4，16.1)%比17.9(16.1，17.9)%，P<0.001]、FBG[6.05(5.57，6.80) mmol/L比7.95(6.80，8.80) mmol/L，P<0.001]、空腹胰岛素[7.30(5.00，9.05) mU/L比10.10(6.33，14.18) mU/L，P＝0.041]均较低。动态血糖监测结果显示，与B组相比，A组平均血糖[6.9(5.9，7.2) mmol/L比7.7(7.1，9.1) mmol/L，P<0.001]、血糖标准差[1.2(0.8，1.7) mmol/L比1.6(1.2，2.1) mmol/L，P＝0.001]、MAGE[2.6(1.9，4.5) mmol/L比4.5(3.2，6.6) mmol/L，P＝0.003]、MODD[1.0(0.8，1.5) mmol/L比1.5(1.2，2.1) mmol/L，P＝0.001]均较低。A组低血糖发生率为B组的1.7倍[56.0%比32.8%，P＝0.044]（表1）。
2.发生低血糖与无低血糖患者临床特点比较：
两组患者年龄、性别、糖尿病病程及胰岛素促泌剂使用情况差异均无统计学意义(均P>0.05)。发生低血糖者空腹血糖[6.58(5.71，7.64) mmol/L比7.95(6.77，8.86) mmol/L，P<0.001]及HbA1c[6.5(6.1，7.0)%比7.1 (6.5，7.8)%，P＝0.002]更低。
与无低血糖者比较，发生低血糖者平均血糖、血糖最低值均较低，血糖标准差、LAGE、MAGE均较高(均P<0.05)，而血糖最高值、MODD两者比较差异均无统计学意义(均P>0.05，表2)。比较单日、连续两日发生低血糖患者，糖尿病病程、胰岛素促泌剂使用、动态血糖监测参数等差异均无统计学意义(均P>0.05，表3)。
3.高风险：
A组与B组血糖变化趋势相似，A组平均每小时血糖均值5.3～7.6 mmol/L，B组6.7～9.1 mmol/L，各时段组间血糖差异均有统计学意义(均P<0.05)。A组患者血糖最低值在夜间01：00至01：59，血糖5.3(4.5，7.0)mmol/L，最高值在上午09：00至09：59，血糖7.6(6.2，8.9)mmol/L。B组患者血糖最低值在夜间03：00至03：59，血糖6.7(5.4，7.5)mmol/L，最高值在上午09：00至09：59，血糖9.1(7.9，10.7)mmol/L（图1）。
图1 两组患者日内平均血糖水平变化情况A组：糖化血红蛋白<6.5%；B组：糖化血红蛋白≥6.5%
讨论
2型糖尿病以胰岛素抵抗及β细胞功能障碍为主要病理生理特征，英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)发现在诊断2型糖尿病时，胰岛功能已降至50%，随后以每年5%的速度递减。
本研究中两组病程多在8～15年，因此β细胞功能两组相似。HOMA-IR差异有统计学意义，HbA1c≥6.5%的患者胰岛素抵抗是HbA1c<6.5%患者的1.75倍，因此血糖控制相对较差。对于血糖的影响主要体现在胰岛素抵抗上，胰岛素抵抗亦是心血管疾病的独立危险因素，老年冠心病合并糖尿病患者应更加注意改善胰岛素抵抗。
两组其他临床特征中，年龄、性别、胰岛素促泌剂使用、BMI、腰围、肝肾功能等差异均无统计学意义，但HbA1c<6.5%时，低血糖发生增加(56.0%比32.8%)，同时HbA1c<6.5%组CGMS平均值更低，描述血糖波动的参数如血糖标准差、MAGE、MODD等更低。
有研究发现即使HbA1c达标(<7.0%)也会出现血糖波动及餐后高血糖现象。本研究中患者，即使HbA1c<6.5%，按照中国血糖监测临床应用指南提出的参考范围，MAGE仍不达标，提示HbA1c并不能有效的反映血糖波动。
本研究中，HbA1c<6.5%时，低血糖发生率高且差异有统计学意义(56.0%比32.8%，P＝0.044)，其中有症状者4例，而无症状低血糖高达88.6%(31/35)。低血糖者除具有更低的HbA1c外，年龄、性别、病程、胰岛素促泌剂使用与无低血糖者比较差异均无统计学意义。
美国ACCORD研究中，强化血糖控制(中位HbA1c 6.4%)严重低血糖发生率(<2.8 mmol/L)为16.2%，一般血糖控制组(中位HbA1c 7.5%)发生率仅为5.1%，65岁以上老年患者严重低血糖发生率约为中青年患者的3倍。
年龄增加、使用胰岛素促泌剂及严格HbA1c控制均将增加低血糖发生率，而这一结论在亚洲人群中更加明显。本研究中无感知低血糖发生比例高，既往研究发现仅有1/13的老年人出现低血糖自主神经症状及中枢神经系统症状。HbA1c<6.5%的老年患者需警惕低血糖发生，特别是无症状低血糖。
血糖波动评估由日内血糖波动、日间血糖波动、进餐相关性血糖波动三部分组成。本研究显示，发生低血糖患者具有更大的血糖标准差、LAGE、MAGE，主要体现在日内血糖波动上，而反映日间血糖波动幅度的MODD两组比较差异无统计学意义。
进一步对比连续两日发生低血糖和单日低血糖的患者，糖尿病病程、胰岛素促泌剂使用、CGMS参数差异均无统计学意义。因此，老年冠心病合并糖尿病患者需要进一步减少日内血糖波动。既往研究证实降低血糖波动可以改善血糖控制，减少低血糖发生率。对于非胰岛素治疗患者，α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂等药物减少血糖波动，降低低血糖风险。
本研究发现在全天血糖轮廓中，两组患者血糖峰值均发生在上午09：00至09：59。HbA1c<6.5%时，血糖谷值在01：00至01：59；HbA1c≥6.5%时，在03：00至03：59。有研究报道，HbA1c从6.5%～8.5%以0.5%间隔进行分层，各层3个餐后时间点中，早餐后最高，且与其他两个时间点比较差异有统计学意义，早餐后2 h时间段仍被认为是血糖峰值，血糖谷值发生在凌晨2：00至6：00，Somogyi现象常见于凌晨3～5点。
激素的节律性变化也从生理上支持这一观点，如皮质醇清晨出现高峰，午夜出现低谷。因此，在生活中可以建议部分患者早餐分餐以降低早餐后峰值，睡前加餐预防夜间低血糖发生。
综上，老年冠心病合并2型糖尿病患者严格控制血糖时低血糖发生率高，无症状低血糖比例高。预防低血糖应尽量减少日内血糖波动，可以尝试早餐分餐，睡前加餐的方式。本研究是横断面调查，样本量较小，需要多中心前瞻性研究进一步验证。
参考文献
