支气管哮喘是一种异质性疾病，其主要特征是慢性气道炎症，作为一种常见慢性呼吸道疾病，哮喘已成为全球性的健康难题。随着对哮喘的认识和以吸入型糖皮质激素(ICS)、长效β2受体激动剂(LABA)为主的吸入治疗在临床的应用，大部分哮喘患者的症状均能得到控制，但临床上约5%～10%的哮喘患者，虽然使用了哮喘药物，哮喘也很难一下子控制住，这些病例被称之为难治性哮喘（difficult asthma,DA）。虽然比例不高，但据文献报道[1]，其急诊就诊率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15倍和20倍，是导致哮喘治疗费用增加的重要原因之一，也是造成哮喘病情迁延，并呼吸衰竭，甚至致死的常见原因。
那么问题来了，为什么有些哮喘经规范治疗，还是很难控制？
导致DA的危险因素[2]
DA的临床表现与类型
DA的主要临床表现为对常规治疗的反应性差，不能达到应有哮喘控制水平，「难治」是其共同特征，但也有不同的临床表现。掌握DA的临床不同表现类型，有利于哮喘的病情监测及鉴别诊断。
DA的临床类型[1]
DA的临床诊断及处理流程
1.哮喘的常用药物治疗
2. DA的药物治疗
（1）以吸入激素为主的联合治疗
DA患者常需要同时应用大剂量 ICS、LABA、茶碱缓释片、白三烯调节剂等药物进行综合治疗，短效β2受体激动剂应作为按需使用药物，但哮喘往往得不到良好控制[3]。对于慢性未控制和急性加重的患者、虽给予大剂量 ICS 维持治疗仍有频繁发作的哮喘患者，常需给予口服或静脉应用糖皮质激素[4]。
（2）免疫抑制剂
甲氨蝶吟、环孢素A等对激素依赖性哮喘有替代激素的治疗作用。但这些药物只有约 60% 的患者有效，且不能改善肺功能，毒副反应较大，长期使用的安全性及有效性仍需更多的研究验证。
（3）抗IgE治疗
抗IgE单体可阻断游离IgE与其效应细胞表面受体的结合，是一种重组鼠抗人的单克隆抗体。多项研究表明奥马珠单抗治疗可以显著改善血清IgE 明显增加的重度哮喘患者的症状，减少激素用量、急性加重次数及住院率[5]。抗IgE单体在2006年被明确写入GINA 指南，可作为难治性哮喘的治疗方法之一。但该药在总IgE正常的患者中使用未见明显疗效，而且该药价格昂贵，临床应用时间较短，其安全性及远期疗效还有待进一步验证。
（4）肿瘤坏死因子(TNF -α)拮抗剂
TNF-α是一种多功能的炎症因子，它在维持气道的高反应性及促进中性粒细胞的抗炎反应中起一定的作用，在哮喘患者中TNF-α及其受体水平均升高[6]，TNF-α抑制剂治疗可减少哮喘急性加重。但其安全性尚需长期观察，在临床上的应用尚有一定的争论。
（5）支气管热成形术（BT）
支气管热成形术是一种支气管镜下治疗手段，通过射频消融气道平滑肌来治疗难治性哮喘。研究显示，通过BT治疗的哮喘患者气道内平滑肌数量较前减少，气道反应性亦有下降，该治疗可改善第一秒用力呼气容积和最大呼气流量，以及改善患者无症状天数百分比、症状的严重程度和哮喘生活质量问卷调查。随着BT技术的成熟，预期其在DA患者气道重塑的治疗方面具有良好的应用前景。
（6）其他药物治疗
关于利多卡因、硫酸镁、多巴胺、西米替丁或雷尼替丁、硝酸甘油等药物治疗DA的临床研究也不少，也有使用无创通气技术治疗DA的报道[7]。但这些非常规的治疗方法的疗效及安全性仍需要更多的、大规模的临床验证。
参考文献
1．中华医学会呼吸病学分会哮喘学组．难治性哮喘诊断与处理专家共识．中华结核和呼吸杂志，2010，33：572-577．
2．刘唐娟，孔晋亮，陈一强．难治性哮喘诊断及病因认识进展［J］．中华哮喘杂志，2012，6（2）：119-121．
3．LommatzschM，VirchowJC．Severeasthma：definition，diagnosisandtreatment［J］．DeutschArzteblInt，2014，111(50)：847－855．
4．林江涛．难治性哮喘诊断与处理专家共识［J］．中华哮喘杂志(电子版)，2011，5(1)：1－7．
5．刘长智，郑晓滨，刘茂，等．奥马珠单抗治疗难治性哮喘疗效与安全性的Meta分析［J］．中华临床医师杂志(电子版)，2013，7(14)：6519－6525．
6．GolikovaEA，LopatnikovaJA，Kovalevskaya-KucheryavenkoTV，etal．LevelsofTNF，TNFautoantibodiesandsolubleTNFreceptorsinpatientswithbronchialasthma［J］．JAsthma，2013，50(7)：705-711．
7．吴淑君，张国俊．利多卡因治疗难治性哮喘的研究进展［J］．河南医学研究，2014，23(2)：153－156．
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