过敏性哮喘（Allergic Asthma）是一类由花粉、动物皮屑、尘螨等过敏原引发的以特异性免疫球蛋白E（sIgE）水平升高为主要特征的慢性过敏性疾病[1]，全球2，350万哮喘患者中约70%为过敏性哮喘患者[2]。口服及吸入糖皮质激素（ICS）、短效及长效β2-肾上腺素受体激动剂（LABA）、白三烯调节剂(LTM)、是临床常用治疗药物，尽管大部分哮喘患者应用标准治疗后症状明显改善，但仍有部分患者的症状和急性发作得不到良好控制[3]。2015全球哮喘处理和预防策略（GINA）指出，对于依从性良好、吸入药物操作正确的中重度过敏性哮喘患者，若经第4级治疗（中高剂量ICS和（或）LABA+缓解用药），症状和急性发作仍未良好控制时，应考虑在现用药物基础上加用抗IgE抗体进行治疗。抗IgE治疗在过敏性哮喘治疗中起着至关重要的作用，故本文对其在过敏性哮喘治疗中的长期有效性及安全性进行综述。
中国是哮喘致死率最高的国家之一，目前哮喘患病率为1.24%，约有2000万哮喘患者，且近年来患病率呈增长趋势。
近日，诺华制药（中国）宣布中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）已批准茁乐®（奥马珠单抗）用于12岁以上经吸入激素合并长效β2-肾上腺素受体激动剂治疗控制不佳的中重度过敏性哮喘患者。
关于奥马珠单抗
哮喘发病与免疫球E蛋白（IgE）密切相关，血清中IgE水平的增高是引起支气管哮喘发病的重要环节。奥马珠单抗是人源化抗IgE单抗，可阻断IgE介导的过敏级联反应，减少炎症因子释放，从而有效控制哮喘的症状和发作。
作为全球首个治疗哮喘的创新性靶向药物，奥马珠单抗在全球的多项临床研究结果显示，在治疗中重度过敏性哮喘患者时，奥马珠单抗可明显降低患者的重度急性发作达50%，减少急诊就诊达44%，降低住院率达67%3，使80%患者的日间哮喘症状消失，使86%患者不再夜间觉醒，降低48%的患者口服激素的使用量，并改善生活质量达49%。
奥马珠单抗治疗哮喘——靶向精准
IgE是过敏性哮喘气道炎症的核心。抗IgE抗体奥马珠单抗与游离IgE 结合，形成无生物活性的免疫复合物1：
▲ 阻断IgE与高亲和力受体的结合，从而阻断炎症瀑布1
▲ 下调多种细胞表面IgE高亲和力受体的表达，阻断级联反应2,3
▲ 降低多种炎症标志物的水平4,5
奥马珠单抗降低哮喘重度急性发作率50%
奥马珠单抗减少急诊就诊率60%，减少住院率达67%
奥马珠单抗改善症状控制，OCS使用减少/停用的患者比例增加
存在日间哮喘症状和夜间觉醒的患者比例分别减少80%和86.4%，OCS使用减少/停用的患者比例高达63%。
奥马珠单抗获得国内外指南一致推荐
奥马珠单抗临床应用经验丰富
关于茁乐®
茁乐®是目前中国上市的治疗哮喘的唯一单克隆抗体。自2002年被澳大利亚首次批准上市以来，至今已在全球超过90个国家批准上市，有超过494,400患者年的累积应用。
在美国，茁乐®被批准用于治疗儿童（≥6岁）、青少年和成人中至重度持续性过敏性哮喘。奥马珠单抗中国注册研究结果证明在中国患者人群中奥马珠单抗的疗效和安全性数据均与全球结果一致。
一、IgE抗体在过敏性哮喘中的作用
IgE在过敏性哮喘的炎症反应中发挥着非常重要的作用。当过敏原首次进入机体时，通过树突细胞的递呈引发一系列炎症级联反应：Th2细胞诱导B细胞产生大量IgE抗体及炎症因子（如IL-4、IL-5、IL-9、IL-13），IgE抗体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE高亲和力受体(FcεRI)结合形成FcεRI-IgE复合物[4]。过敏原再次进入机体时，可迅速与该复合物结合，致使组胺、白三烯、前列腺素等炎性介质大量释放，引起粘液分泌、气道平滑肌收缩、血管通透性增高[4-5]。炎性细胞在上述炎症介质的作用下又可级联扩大IgE的生成，发生迟发相变态反应，加速哮喘进展[5]。而另有研究指出，特异性的IgE分子还可与树突状细胞结合，使其抗原递呈作用加强，上调肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的FcεRI受体表达[6]；有研究还发现，IgE可通过增加细胞外基质(ECM)导致气道重塑、还参与病毒诱导的哮喘急性发作过程[7-8]。
二、抗IgE治疗过敏性哮喘机制
早在20世纪90年代初期，就有人提出抗IgE抗体可治疗变态反应性疾病的观点。2003年，抗IgE抗体奥马珠单抗(omalizumab)最先由美国食品和药物管理局（FDA）批准上市。奥马珠单抗为抗IgE人源化单克隆抗体，95%的序列由人免疫球蛋白IgG1构成，仅5%为鼠源抗体互补决定区[9]。奥马珠单抗可选择性地与游离IgE的CԐ3区结合（CԐ3区是IgE与IgE受体α链结合的位点），迅速降低血清游离IgE水平，竞争性地阻断游离IgE与其受体FcεRI结合，抑制炎症反应的扩大[6]。奥马珠单抗还可以下调嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面的FcεRI水平，阻止上述细胞的激活及炎症介质的释放，继而降低过敏性哮喘发作的可能，改善哮喘症状[6]。皮下注射奥马珠单抗2小时内，血清游离IgE水平较使用前下降99％，给药3个月，嗜碱性粒细胞表面的FcεRI水平可下调93%[6]；药代动力学模型分析发现，奥马珠单抗治疗期间，lgE生成下降速率为54%/年，总IgE水平于5年达到新的动态平衡，终止治疗后IgE生成速度十分缓慢，大约需15年才能回到基线水平[10]。
图1 哮喘机制
抗IgE药物
奥马珠单抗（Omalizumab） 是一种单克隆抗体，可以与游离的IgE结合，可以阻止肥大细胞，嗜碱性粒细胞和树突状细胞等细胞的活化，下调IgE的Fc区域（FcεRI）的高亲和力受体。奥马珠单抗2003年在美国批准用于临床。于2017年8月26日获中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准。已经检测显示，它几乎可以专门针对过敏哮喘患者，是指IgE水平≥30 IU/ml，至少一项吸入物过敏原皮肤试验阳性或特定吸入物IgE水平升高。当添加ICS时，奥马珠单抗降低重度哮喘急性发作频率45%，住院率降低约85%，并降低ICS吸入量，小幅降低快速缓解药物的使用，对肺功能影响不一。对于不受控制的严重过敏性哮喘和有急性发作的哮喘患者，使用高剂量联合治疗，奥马珠单抗减少急性发作25%~35%。目前治疗指南指出，基线IgE水平不能预测治疗反应，但需联合体重计算药物剂量。
抗白介素-5
白细胞介素5（IL-5）在促嗜酸性粒细胞炎症中发挥关键作用。抗IL-5单克隆抗体目前可用于严重嗜酸粒细胞哮喘和反复发作的哮喘患者。Mepolizumab 和reslizumab，两者均可与IL-5结合，已被美国和欧洲多个监管机构批准用于临床。Benralizumab可与IL-5受体结合，促进嗜酸粒细胞凋亡，正在FDA审批中。大部分纳入重症哮喘患者的研究进行了mepolizumab研究。过去一年有≥2次哮喘发作，且血嗜酸粒细胞计数≥300/ml的患者，mepolizumab减少急性发作40%~60%。与安慰剂组相比，mepolizumab将重症哮喘患者口服糖皮质激素平均用量降低50%。既往急性发作次数越多，基线血嗜酸粒细胞计数越多的患者，急性发作减少的越高，FEV1和症状改善的越多。两项接受高剂量ICS和LABA治疗的mepolizumab事后分析显示，基线嗜酸粒细胞水平＜300/ml的患者，mepolizumab对急性发作的影响不显著。
白介素-4和白介素-13信号阻断
阻断IL-13可以潜在改变气道炎症和平滑肌反应性，有两种抗IL-13单克隆抗体，其中之一的lebrikizumab不能持续改善2型炎症的患者。另外一种是tralokinumab，正在临床研发中。值得注意的是，这些药物可以降低Feno，但会增加循环嗜酸粒细胞计数。
Dupilumab是另外一种化合物，已被检测用于重症哮喘患者，但未被FDA批准。Dupilumab是一种全人源单克隆抗体，可以结合IL-4受体α亚基，阻止IL-4和IL-13信号。近期一项研究显示，既往使用中高剂量ICS和LABA的哮喘患者，使用Dupilumab食疗可以减少哮喘急性发作60%~80%，并显著增加FEV1；值得注意的是，嗜酸粒细胞计数（不论＜300/ml还是≥300/ml）不影响患者对药物的反应。
其他抗炎治疗
其他针对图1中靶点或通路的治疗正在哮喘中进行检测，或对人类哮喘显示疗效，但还未应用于临床。针对后天2型炎症通路的治疗，包括抗CRTH2，抗TSLP，和GATA3特异性DNA酶（DNAzyme）。针对后天 和先天2型炎症通路的疗法包括抗IL-23，和可溶性ST2（IL-33受体）抗体。
主要针对嗜中性粒细胞通路（例如，抗粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子，以中性粒细胞上的受体为靶点的CXCR2拮抗剂，和抗IL-17抗体）的干预方法成功性有限，但一项以嗜中性粒细胞表型为靶点的研究可能对这些干预措施最有反应。近期一项研究显示，以肥大细胞为靶向可能会改变气道生物学，使重度哮喘患者潜在获益。
参考文献：略
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