近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准礼来公司的CDK4/6抑制剂Abemaciclib（商品名VERZENIO）联合芳香化酶抑制剂，用于绝经后激素受体（HR）阳性、且人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌一线治疗。
什么是激素受体阳性乳腺癌？乳腺的正常工作有赖于多种激素的协调作用，尤其是雌激素和孕激素，而这些激素必须与细胞内的特异性蛋白质相结合才能发挥作用，这些特异性的蛋白质叫做雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）。
当细胞发生癌变时，仍有可以正常发挥作用的雌、孕激素受体，癌细胞的生长也同样受雌、孕激素的调控，这类肿瘤称为激素依赖性肿瘤。大约60%的乳腺癌都是激素依赖性肿瘤。
当乳腺癌患者体内的雌/孕激素与癌细胞的雌/孕激素受体结合时，就如同一把钥匙开一把锁一样，打开了癌细胞生长、分裂的开关。如果癌细胞ER/PR表达阳性，则肿瘤细胞的生长和增殖受雌、孕激素的调控，此时内分泌治疗有效，这类患者称为“激素受体阳性乳腺癌”。
什么是“HER2阴性乳腺癌”和“转移性乳腺癌”？驱动乳腺癌生长的三种受体分别是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）。乳腺癌患者在确诊时会进行这三种受体的检测，根据受体以及基因突变情况将乳腺癌分为管腔Luminal A、Luminal B、HER2阳性、三阴乳腺癌四种类型。HER2阴性乳腺癌，就是指不存在HER2过表达的乳腺癌类型。
转移性乳腺癌是乳腺癌最晚期的阶段。在这一阶段，癌细胞已扩散到乳房以外的其他部位，最常见的是肺部、脑部和骨骼。
过去三十年里，尽管相关治疗方案有所增加，但目前尚没有能够治愈转移性乳腺癌患者的药物。在确诊后，存活期超过5年的患者仅有26.9％。因此，治疗的主要目的是尽可能延缓疾病进展，改善或至少维持患者的生活质量。
Abemaciclib疗效如何？此次FDA批准Abemaciclib联合芳香化酶抑制剂用于绝经后HR+/HER2-的转移性乳腺癌，是基于该药物的MONARCH 3 III期试验数据。
MONARCH 3是一项随机双盲、安慰剂对照、多中心开放性III期试验，研究共入组493例HR+/HER2-的绝经后晚期、既往未接受过挽救治疗的乳腺癌患者，以2:1随机分配接受Abemaciclib+阿那曲唑或来曲唑（Abemaciclib组）和安慰剂+阿那曲唑或来曲唑（安慰剂组）治疗，旨在评估两者的疗效和安全性。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点包括：总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。
研究结果显示，Abemaciclib组PFS达到28.2个月，安慰剂组PFS 14.8个月，前者显著延长PFS 13.4个月，将近延长一倍！Abemaciclib组的平均反应持续时间为27.4个月，而对照组为17.5个月。Abemaciclib组ORR达到55.4%，安慰剂组ORR 40.2%，提高了15.2%。各个亚组患者均观察到Abemaciclib的疗效。Abemaciclib组联合方案耐受性较好，常见的AE包括腹泻，中性粒细胞减少和乏力等。
推荐Abemaciclib起始剂量与芳香酶抑制剂联合应用，每天两次，每次150毫克。
Abemaciclib是个什么药？它为何有效？Abemaciclib是一种CDK4/6抑制剂，它是全球获批的第3款CDK4/6抑制剂，其他两款分别是辉瑞的Palbociclib（帕博西林），诺华的Ribociclib（瑞博西林）。
周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6 是细胞周期的关键调节因子，通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，触发细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到 DNA 复制期（S1期），从而促进进肿瘤的生长。
在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信号的关键下游靶标。因此，CDK4/6抑制剂阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，也就抑制了乳腺癌细胞的生长。因此，Abemaciclib有望能控制乳腺癌的进展，改善病情。
2017年9月，FDA批准Abemaciclib联合氟维司群用于内分泌治疗后HR+/HER2-晚期乳腺癌伴疾病进展的患者，以及单药用于接受过内分泌治疗和化疗的HR+/ HER2-晚期乳腺癌患者。通俗的讲，获批的是二线治疗方案。
此项获批是依据一项III期临床试验结果，入组经内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者669例，随机分到Abemaciclib+氟维司群联合组和氟维司群单药组。
结果显示，联合组的中位PFS为16.4个月，而单药组患者中位PFS为9.3个月。Abemaciclib使患者的PFS有显著改善，因此获批作为经内分泌治疗后进展的HR+/HER2-乳腺癌二线治疗。
Abemaciclib最常见的不良反应为腹泻（90.2%）、疲劳（65.2%）、恶心（64.4%）、食欲降低（45.5%）、腹痛（38.6%）、白细胞减少（27.4%）和嗜中性粒细胞减少（22.3%）。
3级不良反应中，腹泻占19.7%，疲劳为12.9%，恶心为4.5%，食欲下降为3.0%，腹痛为2.3%。唯一一个4级不良反应为嗜中性粒细胞减少症，4.6%的患者出现嗜中性粒细胞减少症。
这项批准是一个重要的里程碑，因为它表明Abemaciclib联合芳香化酶抑制剂可显着减少HR+/HER2-转移性乳腺癌的肿瘤大小和延缓疾病进展！不光在二线治疗中见到效果，一线治疗也不遑多让，对于凶险异常的转移性乳腺癌患者而言是一件值得高兴的事情。
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