核心信息
难治性抑郁（TRD）并非一个确切的诊断，而是一种针对抑郁症患者纵向病程的描述；不同患者的难治级别不同，治疗上也不应一刀切，只有一部分患者达到需要联用第二代抗精神病药（SGAs）的程度。
SGAs增效治疗抑郁症时，所需要的剂量往往仅为治疗精神分裂症或躁狂时的四分之一到一半，且通常可在1-2周内带来症状的改善。
短期研究中，联用抗精神病药治疗抑郁症的伤害需治数（NNH）为8-20，5%-12%的患者因无法耐受不良反应而脱落，这一比例显著高于抗抑郁药单药治疗。
不同抗精神病药在副作用方面「各有所长」，如阿立哌唑常导致静坐不能，喹硫平常导致镇静，奥氮平常导致体重增加，且相当常见，发生率甚至达到50%，选药时应结合患者个人情况加以考虑。
治疗时长是长期风险的一个关键因素。如确需长期治疗，体重及代谢指标务必认真监测；联用SGAs的第一年内即有迟发性运动障碍（TD）的报告，不可掉以轻心。
尽管联合SGAs的收益可能相当显著，但其应用仍应局限于对多种抗抑郁药单药治疗应答不佳者，以及各种真正需要快速起效的情况（如住院患者、伴精神病性症状、症状持续加重）。
1987年，SSRI类抗抑郁药氟西汀上市，拉开了新型抗抑郁药时代的大幕。然而，伴随着抗抑郁药临床应用的日益广泛，治疗效果不佳的问题也愈发突出；并且，早期的治疗应答情况可以在很大程度上预测此后治疗的效果。例如，若第一种抗抑郁药治疗无效，患者换用第二种药物后仍无效的可能性高达60%；尝试4种药物治疗后，仍有30%的患者处于抑郁状态。
一些专家及学术机构认为，若患者先后使用两种抗抑郁药足量足疗程治疗无效，则满足难治性抑郁（TRD）的最低标准。针对此类患者，联用第二代抗精神病药（SGAs）增效治疗在临床中较为常用。
一篇发表于Psychiatr Clin N Am的文章中，Michael E. Thase博士针对这一治疗策略的利弊进行了分析。
关于TRD
首先，很多医生认为TRD是一个诊断实体，即一名患者要么满足TRD的诊断标准，要么不满足。然而，TRD患者的病史及实际应答情况千差万别，不可一视同仁。
例如，A患者对两种SSRIs先后治疗6周应答不佳，B患者连续使用四种不同种类抗抑郁药治疗12个月应答不佳，其难治性的「成色」是不同的，后续治疗方案差别也很大：A患者不适合立即使用电休克（ECT），而对于B患者而言，ECT可能是一种理想的选择。
事实上，TRD不应被视为一种诊断，而是一种针对抑郁患者纵向病程的一个描述。因此，TRD的治疗也应分级：有的患者可以继续换用不同机制或比较老的抗抑郁药，有的需要联合两种不同机制的抗抑郁药，而有的已经到了需要联合SGAs的程度。这是本文讨论的前提。
换药，还是联用？
面对TRD患者时，仍然需要强调的是：不要急着上「猛药」，先回顾TRD这一判断的准确性，确保患者既往治疗真的达到足量足疗程，服药依从性良好，也没有使用大量的酒精或药物。尽管很多新型抗抑郁药并无严格意义上的量效关系，但一般而言，如果患者能够耐受，加量至说明书中的最大剂量往往有用。如果难以确定当前治疗是否足疗程，一种保守但非常合理的方法是，再用两周。
如果能做的都已经做了，但该抗抑郁药似乎确实无效，此时通常需要视患者对该药的耐受程度而定：
如果只能勉强耐受甚至更差，那么很简单：直接换用另一种不同的抗抑郁药。
如果耐受性尚可，且患者多少有些改善，那么相比于换药，联用另一种药物似乎更为合理：不仅可以延续已经取得的少许治疗效果，还可以避免减药及换药过程中「节外生枝」。
STAR*D研究共探讨了 5 种增效策略，包括三种非抗抑郁药（丁螺环酮、锂盐及甲状腺素T3），以及两种抗抑郁药（安非他酮、米氮平）。
至于换药和增效治疗哪个更好，这个问题很难回答；即便是STAR*D这样的大型研究，似乎也没能给出明确的答案。尽管数据显示，增效治疗的患者较换药者更容易缓解，但前者的抑郁症状及不良反应本身就较轻，这些因素都是后续更好治的预测因素。不过，联用药物的过程比换药更快捷；在疗效相当的情况下，快捷、机动性强也是一个重要的优势。
联用SGAs：起效快速，疗效确凿
事实上，早在上世纪六七十年代，人们就已经尝试过在TCAs及MAOIs的基础上联用第一代抗精神病药。然而，这一做法很快在八十年代失宠：人们发现，心境障碍患者似乎尤其容易出现迟发性运动障碍（TD）。同一时期，人们发现联合甲状腺激素或锂盐相对安全一些；到了90年代中期，SSRIs开始联用TCAs及安非他酮。
随着第二代抗精神病药的上市，之前「抗精神病药不应用于治疗非精神病性障碍」的观点逐渐改变。其中，有关氟西汀联用奥氮平的研究尤其具有影响。此后十多年，抗抑郁药联合抗精神病药可能已经成为使用最为广泛的增效治疗组合。目前，已有四种SGAs拥有多项阳性随机安慰剂对照研究证据，分别为阿立哌唑、喹硫平、奥氮平（均获FDA批准用于抑郁症增效治疗）及利培酮；此外，依匹哌唑也凭借两项阳性结果研究获FDA批准。
用于抑郁症增效治疗时，前四种SGAs的起效均较快，一般在1-2周内，且所需剂量一般仅为治疗精神分裂症或躁狂时的四分之一至一半。因此可以判断，这些药物协助抗抑郁的疗效似乎与其抗精神病疗效并不直接相关；并且，这四种SGAs从结构及药理学效应上存在显著差异，提示增效抗抑郁可能是SGAs共同的药理作用。目前，齐拉西酮也获得了阳性结果，而针对卡利拉嗪的一系列研究也即将结束。
短期联用SGAs：耐受性
因不良事件停药是目前常用的一种耐受性指标。一项纳入了16项RCTs的meta分析显示，SGA增效组中有9.1%因无法耐受不良反应而停药，这一比例在安慰剂组中为2.3%，两组差值为6.8%，伤害需治数（NNH）为14。这一停药风险略高于常规一线治疗（NNH 15-25），与STAR*D研究中TCAs及MAOIs组的停药率相当。
周新雨等开展了一项系统综述及网络meta分析，共纳入了来自39项研究的耐受性数据，其中包括17项RCTs。结果显示，使用阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮增效治疗的抑郁症患者因不良事件脱落的风险大致相当。相比于安慰剂，阿立哌唑及利培酮的脱落比值比（OR）为2.5，奥氮平为3.4，喹硫平为3.9。若假设抗抑郁药联用安慰剂的脱落率为2%-3%，那么抗抑郁药联用SGAs的脱落率则在此基础上增加5%-9%。这一结果也与既往Nelson等开展的研究结果基本一致。
此外，周新雨等开展的研究的一个重要特点，在于能够将SGAs增效治疗与其他增效治疗的耐受性进行比较。尽管这种间接比较存在偏倚风险，但其结果已足以看出，联用SGAs增效的耐受性似乎劣于其他增效方案，如甲状腺激素、锂盐、神经兴奋剂及安非他酮。
尽管不同SGAs增效治疗的整体脱落率无显著差异，但具体到各种副作用，差异则相当明显。简言之，静坐不能及不安是阿立哌唑及依匹哌唑增效治疗最常见的不良反应，镇静是喹硫平最常见的不良反应，而食欲及体重增加则是奥氮平最常见的不良反应。
如果基于不良事件的数量而非脱落情况计算NNH，那么耐受性数据会不太好看。例如，使用喹硫平治疗的患者中，有一半在治疗第一周可出现不同程度的镇静或日间嗜睡，而安慰剂组＜10%，此时NNH可以达到3。使用阿立哌唑增效治疗时，静坐不能及不安的汇总发生率为33%，而安慰剂组＜5%，NNH为4。很显然，联用SGAs增效的耐受性数值取决于所使用的定义。相当一部分患者可能因为联用SGAs而出现种种副作用。
绝大部分SGAs具有体重增加的副作用，而治疗短期内的体重增加可预测日后的代谢副作用（如肥胖、血脂异常及糖耐量受损等）。因此，代谢副作用也成为药物选择的一个重要的参考因素。值得庆幸的是，相比于其他指标，测体重十分便捷、准确且便宜。汇总数据显示：
奥氮平与氟西汀联用增效治疗10周，平均增重为4.2kg。
经过6周的双盲治疗，阿立哌唑组平均增重为1.1kg。
经过8周的双盲治疗，喹硫平组平均增重为0.9kg。
经过4-6周的双盲治疗，利培酮组平均增重为1.3kg。
经过6周的双盲治疗，依匹哌唑组平均增重为1.5kg。
长期联用SGAs：耐受性
目前，仅有两项维持期（随访6个月）安慰剂对照研究对SGAs增效治疗抑郁症进行了探讨，其中一项针对西酞普兰+利培酮，另一项针对氟西汀+奥氮平。
西酞普兰+利培酮的研究中，386名对西酞普兰单药治疗应答不佳的患者联用0.5-2mg/d利培酮开放标签治疗4-6周，其中243名应答者进入随机安慰剂对照治疗阶段，接受西酞普兰+利培酮或西酞普兰+安慰剂治疗。就预防复发而言，本项研究的结果为阴性：利培酮并不显著优于安慰剂。此外，若换算为NNH，利培酮组每20名受试者即有1人出现显著的体重增加（较基线增加≥7%），血催乳素升高及溢乳也值得关注。总之，收益风险比并不理想。
氟西汀+奥氮平的研究中，经6周的奥氟合剂（OFC）开放标签增效治疗及12周的稳定期治疗后，444名达到应答标准的受试者被随机分入OFC组及氟西汀单药治疗组，接受为期6个月的双盲维持治疗。OFC组中，8.6%的受试者因不良反应脱落，氟西汀组为4.5%，NNH=25。鉴于OFC组可降低50%的复发风险（32%→16%，NNT=7），其风险收益比被认为可以接受。
然而，OFC治疗下的体重增加是个大问题：维持期治疗期间，体重相关问题的NNH为5；对于完成全部三个时期或9个月OFC治疗的患者而言，有一半出现了显著（≥7%）的体重增加，NNH=2。因此，无论是与氟西汀联用，还是与其他SSRIs或SNRIs联用，至少对于体重正常或已经超重的患者而言，奥氮平均不应作为SGAs的首选；一旦使用，则需要密切监测体重及代谢指标。
如何降低风险？
以下手段有助于降低联用SGAs增效治疗抑郁症时的一系列风险：
降低风险的最好方法是限制应用人群：SGAs仅应用于症状严重和/或急迫需要获得临床收益的抑郁症患者。
若认为有必要使用，建议短期联用；除非收益确凿，否则不建议联用超过6周。鉴于目前增效治疗的最佳时长尚未确定，建议在收到疗效后数月内逐渐减停SGAs。
使用任何SGAs增效治疗期间，均应记录体重变化，并获取基线血糖及血脂数值。一个好办法是为体重增加设置「红线」，即可接受的最大程度的体重增加。对于大部分人而言，2kg和5kg可作为参考标准：一个月体重增加超过2kg即值得关注，需要一系列干预措施，包括限制热量摄入及增加热量消耗；一旦达到最高限度（如5kg），可能需要更换治疗手段。虽然有时更换抗精神病药可收到一定疗效（如换用齐拉西酮），但很多患者往往需要更彻底的治疗调整。
若停用抗精神病药后症状恶化，需要重新启用，则需观察有无TD征象。一旦出现不自主运动的迹象，则应立即停用SGAs，一般情况下症状可得到控制。
结语
对于难治性TRD患者而言，SGAs是目前应用最为广泛的增效治疗手段。目前，阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、利培酮及依匹哌唑均拥有获得重复的证据，支持其在抑郁症患者中的应用。此类药物的起效往往较快，通常在2周内带来有意义的症状改善。
问题在于，此类药物各自存在一些问题，包括各种副作用及治疗成本（高于锂盐及甲状腺素）。尽管治疗过程中出现糖尿病及TD的情况并不多见，但临床中仍应加以警惕。此外，应避免此类治疗手段的滥用：患者的难治程度不尽相同，SGAs应留给症状严重或急切需要改善的抑郁症患者，而把握好适用人群是合理用药最核心的要素。
文献索引：Thase ME. Adverse Effects of Second-Generation Antipsychotics as Adjuncts to Antidepressants: Are the Risks Worth the Benefits? Psychiatr Clin North Am. 2016 Sep;39(3):477-86. doi: 10.1016/j.psc.2016.04.008. Epub 2016 Jun 17.
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