来源：生物探索
进入2017年，癌症免疫疗法热度不减！在今年，FDA已经批准了两款CAR-T疗法上市；重磅药物PD-1/PD-L1抗体已经累计被批准了11个适应症……本专题中，探索君将用七大篇章、34篇论文与大家一起回顾2017年癌症免疫疗法领域最重要的一些突破性进展。
时下，癌症免疫疗法已成为生物医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一。与传统的手术、放疗、化疗不同，这类新型疗法是通过改造人体的免疫系统，使之成为攻击肿瘤的“武器”来发挥抗癌作用。
免疫疗法之所以取得了飞跃式的进步，是因为科学家们破解了肿瘤一种非常重要的自我保护机制——免疫逃逸。
在人体免疫系统中，T细胞是保卫健康的重要“士兵”。当T细胞识别出癌细胞，它们就会发起攻击。不过，狡猾的癌细胞却不是那么容易被认出来的。一些癌细胞会给自己带上“面具”，躲过T细胞的“识别系统”。PD-L1蛋白就是癌细胞的重要“面具”之一。此外，它还在T细胞上找到了一位“盟友”——PD-1蛋白。两者一旦结合，T细胞就会将癌细胞识别为正常细胞，并放任它们在体内“发展壮大”。
那么，打击“PD-1/PD-L1”这对盟友是否就能让癌细胞原形毕露呢？PD-1/PD-L1抗体这类免疫疗法药物的成功，对这个问题给出了一个肯定的答案。在PD-1/PD-L1抗体的帮助下，T细胞能够重新“认出”癌细胞，并发起攻击。2014年至今，美国FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1抗体上市，分别为Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio以及Imfinzi。
除了抗癌机理的独特性，获批适应症数量之多也是PD-1/PD-L1抗体被誉为“颠覆性疗法”的原因之一。截止目前，上述5个药物已经累计被批准用于11个适应症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌（尿路上皮癌）、结直肠癌、胃癌、肝癌、默克尔细胞癌以及携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤。
除了PD-1/PD-L1抗体，另一种被称为CAR-T的免疫疗法也在今年收获了重大利好消息。8月30日，美国FDA提前一个多月正式批准了诺华的CAR-T疗法Kymriah上市，用于治疗复发或难治性(r/r)儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病。这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法。
10月18日，Kite Pharma公司开发的CAR-T疗法Yescarta也喜获上市，用于治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。值得一提的是，Yescarta是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤的基因疗法，也是全球获批的第二个CAR-T疗法。
肿瘤是一种狡猾的疾病，常常让人感叹“道高一尺，魔高一丈”。以PD-1/PD-L1抗体、CAR-T为代表的免疫疗法为人类对抗癌症提供了新的“武器”。而这一切的进步都离不开多年来基础科学研究成果的积累。如今，一篇篇新论文的发表正逐渐完善人类对肿瘤的认识，为开发各类抗癌疗法奠定的了坚实的基础。
在这里，探索君对2017年科学家们已发表的癌症免疫疗法相关的重要成果进行了梳理，将其分成新发现篇、机制篇、技术篇、CAR-T疗法篇、关键分子篇、联合治疗篇和疗效提升篇7大模块，包括了来自Nature、Science、Cell等杂志的30多篇论文，以飨各位——
1新发现篇
1#Nature：惊人发现！这款1年卖20亿的“重磅抗癌药”竟然也是免疫疗法
CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity
自2015年全球首个CDK4/6抑制剂获批以来，年销售超过20亿美元的“成绩”让这类抗癌药物备受瞩目。8月16日，发表在Nature杂志上的这项重要成果发现了CDK4/6抑制剂一种意外的机制——激活抗肿瘤免疫力。这一结论与先前的一些观点恰恰相反，且证明了这类药物也是一种免疫疗法。
2# 不可思议！PD-1抗体让癌症患者“白发”变“黑发”
Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti–Programmed Cell Death 1 and Anti–ProgrammedCell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer
7月12日，发表在JAMA Dermatology杂志上的这项研究发现，PD-1/PD-L1抗体竟然能够让患者的灰白头发重新变成黑色。作者们认为，虽然需要在更多的患者中进一步研究头发“重新染色”（hairrepigmentation，HR）的机制，但HR或许可以成为临床响应的一个标志。
3# 登上Science！创下里程碑！PD-1抗体成“广谱抗癌药”论文出炉
Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors toPD-1 blockade
今年5月，FDA批准PD-1抗体Keytruda成为首款“广谱抗癌药”，用于治疗“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。这是美国FDA首次基于肿瘤生物标志物而不是肿瘤原始位置批准了一个新药。6月8日，证实PD-1抗体作为“广谱抗癌药”实力的一篇论文发表在了Science杂志上。
4# 两篇Cell关键成果：让癌症免疫疗法更精准
An Immune Atlas of Clear Cell Renal Cell Carcinoma
Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by PairedSingle-Cell Analyses
5月4日，发表在Cell杂志上的两项独立研究描绘了围绕肿瘤的免疫细胞明细图（Detailedmaps）。这些重要的发现有望帮助判断开始治疗的最佳时间，开发更精准的癌症免疫疗法。
5# Nature：PD-1抗体为何对有些患者无效？肿瘤大小在“作祟”！
T-cell invigoration to tumour burden ratio associated withanti-PD-1 response
扩大癌症免疫疗法的获益人群是很多科学家团队正在努力攻克的难题。解决这一问题的前提是，弄清楚为何包括PD-1抗体在内的这类疗法不能对一些患者“奏效”。4月10日，发表在Nature杂志上的这项新成果发现，这种“不奏效”与患者治疗前的肿瘤大小有关。
6# Nature：第二类癌症免疫疗法——逆转先天免疫系统
Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumours and metastasesthrough anti-tumour macrophages
目前的癌症免疫疗法通常是作用于适应性免疫系统，但免疫系统还有另一个“分支”，即先天性免疫系统。3月8日，发表在Nature杂志上的这项研究报告称，一种新型能够逆转先天免疫系统细胞的化合物，可将这类免疫系统从肿瘤“启动器”转变为肿瘤“对抗器”，帮助小鼠鼠乳腺肿瘤收缩。研究人员还指出，将这种方法与化疗或另一种免疫治疗方法结合在一起能显著延长肿瘤缓解期。
7# Cell重磅发现：这篇“免疫疗法”论文或将颠覆你的研究方向！
Systemic Immunity Is Required for Effective Cancer Immunotherapy
1月19日，发表在Cell杂志上的这项研究提出了癌症免疫疗法的颠覆观点。文章称，成功的癌症免疫疗法似乎取决于治疗能否触发系统广泛的免疫响应，而不是仅触发肿瘤本身的局部响应。这一成果为免疫疗法目前只对少数癌症患起效提供了新的解释。作者们称，那些在肿瘤内寻找激活免疫细胞作为免疫疗法正在发挥作用的标志的研究可能找错了方向。
2、机制篇
8# 惊人发现！Science子刊：癌症“帮凶”竟让免疫疗法更强
Tumor lymphangiogenesis promotes T cell infiltration andpotentiates immunotherapy in melanoma
长期以来，科学家们认为淋巴管生成与癌症转移密切相关。然而，9月13日，发表在ScienceTranslational Medicine杂志上的这项研究有了一个惊人的发现：肿瘤淋巴管生成能够有效增强癌症免疫疗法。
9# 2篇论文同日上线！Nature重大发现：免疫疗法关键靶点PD-L1竟有不为人知的“帮手”
CMTM6 maintains the expression of PD-L1 and regulates anti-tumourimmunity
Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators
8月16日，在线发表于Nature杂志上的两篇论文同时发现了调节PD-L1的一个先前未知的分子——CMTM6。有趣的是，两个科学家团队利用了完全不同的方法得出了相同的结论。魔剪CRISPR又在其中一篇论文中立了一功。
10# Nature子刊：揭秘PD-L1意想不到的“护癌”机制
PD-L1 inhibits acute and chronic pain by suppressing nociceptiveneuron activity via PD-1
5月22日，发表在NatureNeuroscience杂志上的这篇论文中，来自杜克大学、复旦大学以及南通大学等机构的科学家小组发现，如今非常热门的免疫疗法靶点PD-L1竟然存在另外一条“掩护”癌症的途径——通过直接作用于神经元，发挥镇痛作用。
11# Nature全新发现：PD-1/ PD-L1抗体另一条不为人知的抗癌方式
PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibitsphagocytosis and tumour immunity
5月17日，发表在Nature上的这篇论文揭示了以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂能够以一种完全不同的方式对抗癌症。来自于斯坦福大学医学院的IrvingWeissman教授带领团队发现，除了调动T细胞之外，这些抗体还可以“解封”肿瘤相关巨噬细胞，促使它们“吞噬”癌症。
12# Nature：科学家发现肿瘤血管和免疫系统交流机制，有望改善免疫疗法
Mutual regulation of tumour vessel normalization andimmunostimulatory reprogramming
癌症治疗的思路有很多种。有的旨在通过影响滋养肿瘤的血管来阻止其生长，而有的则通过作用于免疫系统以消除肿瘤。4月3日，发表在Nature上的这项研究中，来自贝勒医学院的科学家们发现，肿瘤血管生成和免疫系统之间存在相互影响。研究结果表明，癌症治疗不仅应考虑肿瘤微环境中免疫细胞的存在及其活性，还应考虑肿瘤的血管结构，因为这会影响到肿瘤对免疫疗法是否有反应。
3、技术篇
13# Cell：MIT大牛解决困扰免疫治疗的两大难题
Synthetic RNA-Based Immunomodulatory Gene Circuits for CancerImmunotherapy
10月19日，发表在Cell杂志上的这项研究中，来自MIT的大牛卢冠达（Timothy Lu）博士带领研究人员开发出了一种人工合成的基因线路，只有在检测到两种特定的癌症标志物时才会触发人体免疫系统攻击癌症。这一突破解决了目前困扰免疫治疗的两大难题——受益人群有限以及存在毒副作用。
14# Nature新子刊：“巧借”血小板，让PD-L1抗体直达肿瘤处
In situ activation of platelets with checkpoint inhibitors forpost-surgical cancer immunotherapy
1月23日，发表在Nature Biomedical Engineering上的这项研究中，华人科学家顾臻教授带领的研究小组发现，帮助伤口血液凝结的血小板，可用于将PD-L1抗体输送至术后肿瘤部位。动物试验结果表明，这一新疗法通过降低癌症再生和转移风险，显著延长了手术后的总体生存。
15# 15年换来“首次”！《科学》子刊免疫疗法突破：新技术让你“看见”T细胞
Reporter gene imaging of targeted T cell immunotherapy in recurrentglioma
1月18日，发表在Science Translational Medicine杂志上的一项研究中，来自斯坦福大学的科学家们首次发现了一种能够可视化和监测T细胞免疫疗法在体内作用过程的成像技术。这项工作是在患一种致命脑癌的病人中进行的，研究人员强调，这一突破性的技术能够用于追踪靶向任何种类癌症的免疫细胞。
4CAR-T疗法篇
16# NEJM：首个报道！CAR-T让这种淋巴瘤的脑转移完全缓解
Anti-CD19 CAR T Cells in CNS Diffuse Large-B-Cell Lymphoma
8月24日，在给NEJM杂志的一封信中，来自麻省总医院（MGH）的一个研究小组报告了一名参与CAR-T疗法临床试验的患者出现的显著治疗响应：用CAR-T疗法治疗诱导了难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselarge-B-cell lymphoma，DLBCL）脑转移的完全缓解。这是关于在中枢神经系统淋巴瘤中对CAR-T疗法响应的首个报道。
17# Science 子刊：CAR-T治疗实体瘤“人体试验”结果公布，有两大障碍需克服
A single dose of peripherally infused EGFRvIII-directed CAR T cellsmediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients withrecurrent glioblastoma
7月19日，Science Translational Medicine杂志公布了CAR-T治疗实体瘤的一项临床试验结果。论文揭示了CAR-T治疗胶质母细胞瘤的两个主要障碍：1）患者中EGFRvIII表达存在广泛变异；2）在肿瘤微环境中出现耐药性（研究人员发现，给患者回输CAR-T后，其肿瘤微环境的免疫抑制作用变得更强了）。作者们表示，克服第一个障碍可能需要靶向额外的抗原，而利用现有的靶向免疫抑制的分子（如检查点抑制剂）或许能够克服第二个障碍。
18# Nature发布癌症免疫疗法突破成果：用CRISPR构建更有效的CAR-T细胞
Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumourrejection
2月22日，发表在Nature杂志上的这项研究中，来自纪念斯隆—凯特琳癌症中心的研究人员利用CRISPR-Cas9技术构建了更有效的CAR-T细胞，并证明了这种CAR-T细胞在小鼠中增强了肿瘤抑制作用。
5、关键分子篇
19#Nature：科学家借“魔剪”找到癌症免疫疗法的必需基因
Identification of essential genes for cancer immunotherapy
8月7日，发表在Nature杂志上的这项研究中，来自美国NIH等机构的科学家们利用“魔剪”CRISPR技术确定了癌细胞中免疫治疗起作用所必需的基因，解决了为什么一些肿瘤对免疫治疗没有反应或最初有反应，但随着肿瘤细胞对免疫疗法出现抗性而停止反应的问题。
20# Nature：借助CRISPR，让癌症免疫疗法“更有效”
In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapytarget
7月19日，发表在Nature杂志上的这篇论文描述了科学家借助CRISPR-Cas9开发了一种新的筛选方法，可用于检测小鼠中数以千计肿瘤基因的功能。利用这一筛选方法，研究小组找到了一个有望增强PD-1检查点抑制剂有效性的新药物靶点——Ptpn2。
21# Cell惊人发现：没有这个关键分子，癌症免疫疗法完全无效了
Interferon-γDrives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity
尽管是一种革命性的疗法，但目前，免疫治疗依然只对约10%-30%某些特定肿瘤类型的患者有效。科学界一直在研究为何这类疗法在其他更多的患者中不起作用。5月25日，发表在Cell杂志上的这项研究提出了靶向调节性T细胞的癌症免疫疗法，同时，研究再次证实，IFN-γ这个分子对免疫疗法的有效性非常关键。
22# Nature再次证实！做更好的癌症免疫疗法，这个分子很重要
Tumour ischaemia by interferon-γresembles physiological blood vessel regression
4月26日，发表在Nature杂志上的这项研究发现，由T细胞产生的信号分子干扰素-γ（IFN-γ）在治疗中起着关键作用：它切断了肿瘤的血液供应。这一研究成果为科学家们如何改善T细胞疗法用于实体瘤治疗提供了线索。
23# Nature揭秘：想要免疫疗法有效？这是有条件的！
SLAMF7 is critical for phagocytosis of haematopoietic tumour cellsvia Mac-1 integrin
近两年，CD47抑制剂作为巨噬细胞免疫疗法中的“关键力量”一直备受瞩目。4月19日，发表在Nature杂志上的这项研究中，来自加拿大蒙特利尔临床研究所等机构的科学家小组揭示了癌细胞上决定CD47抑制剂疗效的关键分子——SLAMF7。研究表明，肿瘤表达SLAMF7的患者更容易响应CD47阻断疗法。
6联合治疗篇
24# 同日2篇Cell突破成果！除了溶瘤病毒，这种药物竟也能让免疫疗法更有效
Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration andImproves Anti-PD-1 Immunotherapy
NF-κB c-RelIs Crucial for the Regulatory T Cell Immune Checkpoint in Cancer
9月7日，Cell杂志发表了2项免疫疗法重要成果。一项研究证实，PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒疗法T-VEC联合治疗黑色素瘤患者，缓解率提升至了62%。另一项研究发现，一种用于增加血液流动的药物竟能够提高免疫检查点抑制剂的有效性。
25# 重要警示！2篇论文证实：这种PD-1抗体联合疗法，效果不佳还“有害”
Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective CombinationImmunotherapy with Anti-OX40 | Clinical Cancer Research
Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 AgonistAntibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis |Cancer Immunology Research
近几年，业界普遍认为，联合免疫治疗将是未来发展的必然趋势。然而，8月28日发表的2篇论文证实，如果不注意用药时机，一种PD-1抗体联合疗法竟然会让疗效变得更差，并且不仅能诱导T细胞上抑制性受体的表达，还会诱导T细胞死亡。这些结果将对癌症联合免疫疗法的设计有重要影响。
26# Science子刊：PD-1、CTLA-4抗体联合对付最凶险乳腺癌
Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy forBRCA1-mutated breast cancer
6月7日，发表在Science Translational Medicine上的这篇论文首次揭示了一种对抗恶性乳腺癌的联合用药策略。来自墨尔本的一个研究团队第一次证实，两种免疫检查点抑制剂（PD-1、CTLA-4抗体）联合使用可以有效治疗携带BRCA1突变的三阴性乳腺癌。
27# Nature：新型癌症联合免疫疗法
Effective combinatorial immunotherapy for castration-resistantprostate cancer
在美国，转移性去势抵抗性前列腺癌（metastaticcastration-resistant prostate cancer, mCRPC）的五年存活率只有28%。被誉为癌症治疗新希望的免疫疗法目前对mCRPC一点办法也没有。3月20日，发表在Nature上的这项研究发现，给患者使用现有的CTLA-4/PD-1抗体的同时，联合使用控制髓源抑制细胞（Myeloid-derivedsuppressor cells）的药物，可以达到抑制mCRPC的功效。
7、疗效提升篇
28# Cell：免疫疗法不起效？化疗药物来助攻！
De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T CellRejuvenation
6月22日，发表在Cell杂志上的这项研究中，圣裘德儿童医院的Ben Youngblood博士带领的科学家小组揭示了一种与表观遗传相关的T细胞耗竭机制（T细胞耗竭是免疫疗法成功的主要障碍）。更令人惊喜的是，研究证实，一种叫做地西他滨的化疗药物能够扭转这一过程。
29# Science子刊：“神药”新成果！阿司匹林“助攻”癌症免疫疗法
Platelets subvert T cell immunity against cancer via GARP-TGFβ axis
5月5日，发表在Science Immunology杂志上的这篇论文中，来自南卡罗莱纳医科大学的研究人员发现，血小板能够通过抑制T细胞，帮助癌症“躲过”免疫系统。同时，临床前研究表明，当联合了常见的抗血小板药物（如阿司匹林），T细胞疗法能够更加成功地提高抗癌免疫力。
30# Science：让PD-1靶向疗法更有效的“燃料”
Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent
3月9日，来自埃默里大学的一个科学家小组在Science杂志上发表了一项免疫疗法重要成果。研究发现，即便PD-1这个刹车被“破坏了”，肿瘤特异性T细胞依然需要其它“燃料”来扩大它们的队伍，修复有效的免疫反应。这一“燃料”来自对一个称为CD28分子的共刺激。
责任编辑：肿瘤资讯-Ruby
