二甲双胍是治疗2型糖尿病的常用药物，其耐受性好，价格低廉，除了能治疗2型糖尿病，人们还发现二甲双胍在抗衰老、保护心脑血管、降血脂、控制体重、免疫调节、抗肿瘤等方面有潜在效用，因此被戏称为“神药”。那么二甲双胍对治疗肺癌有帮助吗？
应用二甲双胍的糖尿病、肺癌患者活得更长
Jenny J. Lin 等人回顾了2007-2009年期间，确诊IV期非小细胞肺癌的750例糖尿病患者的生存数据，发现应用二甲双胍的患者生存期显著延长（5个月VS. 3个月）。
另外Krista C.J.Wink等人回顾了2008-2013年期间，682例接受同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者的生存数据。这些肺癌患者同时都被诊断为糖尿病患者，其中59例患者在接受抗肿瘤治疗的同时也应用了二甲双胍。
回顾分析结果显示，应用二甲双胍的患者中位无进展生存期显著延长（41个月 VS. 15个月），2年无远处转移，生存率也有显著优势（74% VS . 53%）。但应用二甲双胍的患者与没有应用二甲双胍的患者相比，总生存期和2年无局部复发生存率都没有显著差异。
这些回顾性研究都显示二甲双胍与糖尿病非小细胞肺癌患者有更好的预后相关性，但其局限性是都属于回顾性研究，并且都是基于糖尿病患者的研究。那么对于非糖尿病的肿瘤患者应用二甲双胍能否获益呢？
大剂量二甲双胍联合化疗更好？
Rana Sayed等人开展了一项随机化临床研究，入组了30例IV期未接受抗肿瘤治疗的非小细胞肺癌患者，确认非糖尿病人群。
患者按照1:1比例随机接受吉西他滨+顺铂+二甲双胍治疗或单独吉西他滨+顺铂化疗，二甲双胍剂量为500毫克每天。
结果显示，二甲双胍组相比化疗组客观缓解率和总生存期都有改善，但无统计学差异，中位无进展生存期则无显著差异。二甲双胍联合化疗并不增加毒性，但可以降低恶心的发生率。如下如所示：
KRISTEN A. MARRONE等人开展了一项II期随机化临床研究，有24例非糖尿病的IIIB或IV期非鳞非小细胞肺癌患者入组接受了治疗，这些患者先前都未接受过化疗。
24例中的18例患者接受紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+二甲双胍（A组），二甲双胍剂量1000毫克，每天两次。6例患者接受紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（B组）。
这两组患者化疗4-6周期后均接受维持治疗，A组维持治疗方案为贝伐珠单抗+二甲双胍，二甲双胍剂量1000毫克，每天两次。B组维持治疗方案则单用贝伐珠单抗。如下图所示：
结果显示A组的客观缓解率和中位无进展生存期显著改善，中位总生存期也有所改善，但无统计学差异。二甲双胍联合化疗耐受良好，没有二甲双胍相关的不良事件。
临床启示二甲双胍能否改善肺癌患者生存仍未清晰，目前已经开展了一些临床研究。结果显示二甲双胍联合化疗显著改善了客观缓解率，对生存期也有所改善。二甲双胍治疗肺癌的疗效可能是剂量依赖性的，但这些临床研究规模偏小，其结果仍需更大规模研究验证。
目前已有计划开展更大规模的二甲双胍联合化疗或纳武单抗治疗肺癌的临床研究，期望有积极的结果为患者带来廉价好用的“神药”。
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参考文献：
1.Lin JJ, Gallagher EJ, Sigel K et al. Survival of patients with stage IV lung cancer with diabetes treated with metformin. Am J Respir Crit Care Med 2015;191:448–454
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201407-1395OC
2.Krista C.J.Wink et al. Improved progression free survival for patients with diabetes and locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) using metformin during concurrent chemoradiotherapy. Radiotherapy and Oncology Volume 118, Issue 3, March 2016, Pages 453-459
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167814016000347
3.Sayed R, Saad AS, El Wakeel L et al. Metformin addition to chemotherapy in stage IV non-small cell lung cancer: An open label randomized controlled study.AsianPacJCancerPrev2015;16:6621–6626.
http://journal.waocp.org/article_31470_79c12403c9801f0e3d679d4cae80cf94.pdf
4.KRISTEN A. MARRONE et al. A Randomized Phase II Study of Metformin plus Paclitaxel/ Carboplatin/Bevacizumab in Patients with Chemotherapy-Na€ıve Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer. The Oncologist 2018;23:1–7
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