病例简介：
患者林某，男性，今年38岁。初次就诊日期：2009年3月17日，诊断：慢性乙型肝炎活动期
病史：发现慢性HBV感染“大三阳”病史15年，期间未觉不适，间断检测肝功能“基本正常”。2008年9月体检发现丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度升高(68 U/L)而引起注意。2008年10月和2009年1月两次查ALT 分别为56 U/L和72 U/L，但未进行治疗。2009年3月自觉“乏力”前往北京地坛医院医院就诊，肝功能检查显示：ALT 186.4 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)76.9 U/L，总胆红素(TBIL)27.3 μmol/L，白蛋白(ALB)50 g/L。超声检查：肝脏大小正常，表面光滑，胆囊大小正常，脾肋间厚36 mm。抗HCV阴性，抗HIV阴性。HBsAg>25000，HBV DNA 1.15×107copies/ml。诊断：慢性乙型肝炎。
治疗方案：聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg±恩替卡韦。
开始治疗时间：2009年3月17日
治疗前实验室检查：
①HBsAg>25000，HBV DNA 1.15×107copies/ml;②丙氨酸氨基转移酶(ALT)186.4 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)76.9 U/L，总胆红素(TBIL)27.3μmol/L，直接胆红素(DBIL)9.2 μmol/L，白蛋白(ALB)50 g/L;③白细胞(WBC)3.72×109/L，中性粒细胞百分比(NE1)39.12%，中性粒细胞绝对值(NE2)1.4×109/L，淋巴细胞百分比(LY1)54.1%，淋巴细胞绝对值(LY2)2×109/L。
治疗过程：患者于2009年3月17日就诊，检查HBsAg>25000，HBV DNA 1.15×107copies/ml，6个月前出现肝功异常，近期显著升高，诊断为慢性乙型肝炎活动期，应进行强效抗病毒治疗。因患者年龄相对年轻，为初次接受抗病毒治疗，并希望争取临床治愈，而长效干扰素有望达到HBsAg转阴、治愈乙肝的目标。考虑到患者HBsAg及HBV DNA水平极高，病毒复制活跃，应进行强效联合抗病毒治疗;因此给予聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg+恩替卡韦联合治疗。
在联合治疗第4周HBV DNA下降3 log， 12周HBV DNA达到检测线以下，24周有HBeAg水平大幅度下降，并在随后的治疗中持续下降，而维持联合治疗方案至2011年2月，因HBeAg不再下降遂停止聚乙二醇干扰素α-2a，而进行恩替卡韦维持治疗。
在停止聚乙二醇干扰素α-2a治疗而用恩替卡韦单药维持治疗的2011年2月至2011年6月，在维持HBV DNA阴性基础上，HBsAg水平和HBeAg含量显著下降至932 IU/Ml和13.31 S/CO。而继续恩替卡韦维持至2012年3月。
2013年3月，HBsAg水平和HBeAg含量上升，再次加用聚乙二醇干扰素α-2a。联合治疗至2012年6月，因HBV DNA阴性，HBeAg下降停用恩替卡韦，以聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗至2016年7月达到HBsAg血清学转换(HBsAg 0.00 IU/Ml, 抗HBs>1000 Miu/ml)，共行干扰素治疗5年。
在2012年6月后的聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗期间HBsAg和HBeAg持续下降，偶有波动。整个抗病毒治疗期间ALT水平轻度异常，并于2013年1月再次显著升高，停止药物治疗后恢复正常。
2009年5月11日检查肝功指标，ALT、AST均明显降低至正常值或接近正常，此后基本维持正常值(ULN)范围或在2×ULN以内(图1)。
2009年4月14日检测病毒学指标，HBeAg 1681.8 IU/ml，抗HBeAb 69.53 IU/ml，HBV DNA 1.08×104copies/ml。随着治疗的进行，上述指标水平逐渐降低(图2~3)。HBV DNA水平于2009年6月8日降至正常(100.1 copies/ml)，此后一直维持正常。
HBeAg及HBeAb水平于2015年9月11日降至正常;2015年10月12日，HBsAg降至0.5 IU/ml，达到HBsAg清除;2016年4月8日，HBsAb出现(383.28 IU/ml)，获得HBsAg血清学转换，至此达到临床治愈。
病例总结和讨论
这是一位通过长期以干扰素为基础治疗获得了临床治愈的患者，这类患者在临床很常见。如临床医师不加以精心的治疗和患者不坚持，很容易就会把能获得临床治愈的机会丧失。
通过以上治疗经过的分析，虽然患者获得了临床治愈，但在治疗前，患者的优势仅有两点：①半年的ALT异常，近期显著升高，表明患者进入免疫活动期，需要抗病毒治疗;②患者相对年轻。但治疗的难度也很突出：①高HBsAg水平和高HBV DNA和HBeAg含量;②男性。
在整个治疗过程中更难得的是医师的处理技巧和患者的坚持：①对高ALT水平，又有高HBV DNA、HBsAg和HBeAg含量者，采取了初始联合。事实证明获得了快速病毒应答和HBeAg大幅度下降。②在较长治疗时间后由于应答不能进一步提高，暂时停止了干扰素治疗并维持核苷类似物，以恢复干扰素的敏感性。③在停止干扰素、单用核苷类似物治疗期间，应答不能继续时，再次使用干扰素治疗，并在疗效持续提高的基础上，坚持治疗，最终获得了临床治愈。该患者的另一优势是在抗病毒治疗期间ALT一直异常，即使在核苷类似物单药维持治疗期间也异常，表明患者一直存在免疫反应。
患者的临床特点和治疗经过给我们的提示是，对进入免疫活动期的慢性乙型肝炎患者，即使是高病毒含量和高HBsAg水平，采取初始强效药物的联合治疗，仍可获得良好疗效。但治疗过程中仍应根据疗效进行方案的调整。通过多次干扰素治疗，部分患者可最终获得临床治愈。
