前言：国家卫计委关于印发进一步改善医疗服务行动计划（2018-2020年）的通知中将以病人为中心，推广多学科诊疗模式作为未来工作的重点之一。在抗结核药物所致肝损伤及肝病患者抗结核治疗方面肝病与结核可互相借鉴，增进交流与合作。本期“学者笔谈”，来自同济大学附属上海市肺科医院的顾瑾教授将为我们介绍“抗结核药物所致肝损伤及肝病患者抗结核治疗”。
结核病是全球性公共卫生问题。世界卫生组织发布的《2017年全球结核病报告》称，结核病是全球每年致死人数最多的传染病。虽然近年来全球对抗结核病进展显著，但形势依然严峻。抗结核治疗过程中不良反应以药物性肝损伤多见，危害性大；而肝病患者结核病发病率和病死率均显著高于一般人群，肝病是感染结核的独立危险因素。在此关注抗结核药物所致肝损伤及肝病患者抗结核治疗。
2013年中华医学会结核病学分会制订了《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》（下文简述为《结核专家建议》）；2014年中华医学会感染病学分会制订了《肝脏炎症及其防治专家共识》；2015年中华医学会肝病学分会药肝学组制订了《药物性肝损伤诊疗指南》（下文简称《药肝指南》） ，这些指南共识对抗结核药物所致肝损伤及肝病患者的抗结核治疗提供了诊断和治疗的标准参考。
一、抗结核药物所致肝损伤
1、抗结核药物所致肝损伤标准
中华医学会结核病学分会建议以下情况应考虑肝损伤：ALT＞2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素＞2×ULN；或AST、ALP和TBil同时升高，且至少1项＞2×ULN。《台湾结核病指引》中指出在治疗过程中，无肝炎临床症状，但ALT或AST上升超过5×ULN；或有肝炎临床症状者，其ALT或AST上升超过3×ULN或TBil＞3 mg/dL，考虑肝损伤存在。TBil水平的监测值仍略低于大陆地区；同时指出对需抗结核治疗而肝功能不正常的肝病患者，若ALT或AST上升超过治疗前的2倍，应考虑肝炎的存在。
2、结核治疗前评估
治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况，详细询问既往用药史、酗酒史和肝病史等；建议进一步询问有无营养不良、内分泌及代谢性疾病、引发肝脏病变的寄生虫接触史及发病史、中毒史、用药不良反应史、过敏史及过敏性疾病家族史等。包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物等检查，必要时应进行肝脏、胆囊影像学检查。
3、结核治疗中检测
有抗结核药物性肝损伤高危因素者，如：老年人、酗酒、合并乙型和丙型肝炎、营养不良、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染及有遗传易感性等因素的人群，在治疗开始后的前2个月每1～2周监测肝功能1次，此后若肝功能正常可每月监测1～2次；无高危因素者，每月监测肝功能1次，出现肝损伤可疑症状时应及时监测肝功能，发生抗结核药所致药物性肝损伤后，应根据肝损伤程度每周监测肝功能1～2次。
4、抗结核药物所致肝损伤治疗与预防
在临床治疗和预防用药方面是近年来关注度、讨论度较高的领域。关注度最高的问题包括发生药物性肝损伤后是否停药何时停药；以及预防性应用保肝药的必要性等问题。
“停药”
DILI（药物性肝损伤）的重要治疗原则是停用导致肝损伤药物，《药肝指南》推荐意见6：DILI首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物。对固有型DILI可停药或减少剂量。WHO推荐的第1～5组抗结核药物引起肝损伤的概率不同，临床医师必须熟悉每种药物发生DILI的概率，避免不必要的多个DILI发生率高的药物联合应用。
发生率高的药物有异烟肼（INH）、利福平（RFP）、吡嗪酰胺（PZA）、丙硫异烟胺（Pto）、对氨基水杨酸（PAS）等；氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇（EMB）、氯法齐明、克拉霉素（Clr）和阿莫西林（Am）／阿莫西林克拉维酸钾等发生肝损伤的概率较低；氨基糖苷类、环丝氨酸（Cm）和利奈唑胺（LZD）等则几乎无肝损伤的报道。
《结核专家建议》中指出：仅ALT＜3×ULN，无明显症状，无黄疸，可能为抗结核药物所致DILI的适应现象（即给予患者抗结核药物治疗后，发生轻度肝脏生物化学指标升高，但继续抗结核治疗通常肝功能指标会恢复正常），应在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生概率高的抗结核药物；ALT≥3×ULN，或TBil≥2×ULN，应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物，保肝治疗，密切观察；ALT≥5×ULN，或ALT≥3×ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或TBil≥3×ULN，应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗，严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施，如高容量血浆置换、人工肝脏等，必要时进行肝移植。
“用药”
对于用药，《药肝指南》推荐意见 11：轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，炎症较轻者可试用水飞蓟素，胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），均有待高级别的循证医学证据支持。另外保肝药物选择时也应考虑结核特殊人群的用药，如老年人、高血压、糖尿病、HIV患者应高度关注肾脏安全性。
患者需要经历漫长的家中治疗期，应用口服药较为理想，但仍没有口服药物获得CFDA正式批准治疗DILI的适应证。日前CFDA已批准双环醇作为DILI治疗口服药物临床适应证的注册临床试验，现研究已进入二期临床阶段。
“预防”
当前，对预防性保肝治疗的争议不断，比较一致的看法为，对存在DILI高危因素的患者，可以给予预防性保肝治疗。近来研究结果提示：预防性应用双环醇片在结核病（初治）合并基础肝病患者中有一定价值；预防性应用异甘草酸镁对细胞毒性药物引起的急性 DILI有一定的预防效果。
二、肝病患者抗结核药物治疗
有基础肝病的患者接受抗结核治疗时更容易出现肝损伤，不同程度的肝病患者的抗结核治疗方案存在差异。
1、急性肝炎
少数急性肝炎患者可合并结核病，这类患者应待肝功能完全恢复后再进行抗结核治疗，若结核病患者在抗结核治疗期间发生急性病毒性肝炎，应停用所有具有肝毒性的抗结核药物，直至急性肝炎症状消退及血生化指标复常，在此期间可给予乙胺丁醇、链霉素及氟喹诺酮类药物作为临时替代治疗。
2、慢性肝炎
慢性肝病与抗结核药物引起的肝损伤之间互为促进因素，可加重病情进展，其中HBV和（或）HCV感染与抗结核药物所致的药物性肝损伤关系最为密切。治疗结核病并发肝脏基础疾病时仍要遵循结核病基础化疗原则，但需强调在治疗前评估患者的肝脏功能，应避免遴选可致肝损伤的多个药物联合应用，降低重度DILI的发生。
慢性肝脏疾病患者在抗结核治疗过程中DILI的界定非常困难，其原因是很难除外肝脏基础疾病本身所导致的肝损伤。因此为减少DILI的发生，在接受抗结核治疗前，应根据 Child -Pugh评分法评估患者的肝功能（见表1），根据评估结果推荐治疗方案如下：
①稳定期：评分≤6分，推荐含2种肝毒性药物的治疗方案，避免选用PZA；
②进展期：评分7～9分，推荐仅含1种肝毒性药物的治疗方案，RFP优于INH，禁用 PZA；
③极度进展期：评分≥10分，仅能选用不含肝毒性药物的治疗方案，可选用链霉素或阿米卡星、氟喹诺酮类和EMB等药物，疗程18～24个月。
在治疗时还需要注意以下几点：
①明确诊断，合理选药。对于肝脏基础疾病及HBV携带者，尤其是肝功能异常的结核病患者，首先要积极抗病毒治疗8～12周，争取明显降低HBV的DNA滴度，直至阴转；如果是营养不良或酗酒、接触有毒有害物质等导致的，要同时加强营养支持疗法、戒除饮酒、远离有毒有害物质的环境，待肝功能恢复正常后再选用抗结核药物。
②开始宜小剂量使用抗结核药物，必要时进行血药浓度监测，做到给药方案个体化。
③注意药物间相互作用，特别注意避免同时使用具有肝毒性的药物，如中药雷公藤、抗肿瘤药物（烷化剂）、抗真菌药物（两性霉素B）等。
④在合理选用抗结核药物的同时进行必要的保肝和营养支持治疗。
表1.各项临床指标在Child-Pugh肝脏疾病严重程度记分与分级中的标准
注 Child-Pugh分级：A级，5～6分；B级，7～9分；C级，10～15分
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