稳定性冠心病心脏康复药物处方管理专家共识
作者：中国康复医学会心脏康复专业委员会
文章来源：中华心血管病杂志, 2016,44(01)
根据2013年欧洲稳定性冠心病诊断和治疗指南定义，稳定性冠心病包括慢性稳定劳力型心绞痛、急性冠状动脉综合征后稳定期、无症状型心肌缺血、无症状冠状动脉粥样硬化、冠状动脉痉挛、冠状动脉微血管病性心绞痛。冠心病具有慢性迁延性和高复发性特点，急性期通过血运重建和药物治疗，死亡率得到有效控制，但出院后稳定期6个月内死亡、卒中和再住院率高达25%，4年累积病死率22.6%，死亡病因中50%为再发心肌梗死。
冠心病是一种生活方式病，其治疗策略应药物治疗和生活方式改善并重，以期有效预防再发心血管事件和猝死，提高生命质量，减少反复住院和不必要的血运重建，合理控制医疗费用，使患者恢复最佳体力、精神状态及社会功能。近50年的临床实践证明，心脏康复是冠心病稳定期治疗的最佳管理模式。
心脏康复是全面、全程的医学管理、服务和关爱，包括药物处方、运动处方、营养处方、心理处方(含睡眠指导)和戒烟处方。有效的药物治疗是冠心病治疗的基石。实现药物最大疗效的前提是使用有效药物、有效剂量、控制危险因素达标、主动管理药物的相互作用和不良反应，提升治疗依从性，探索临床药师参与到心脏康复团队参与药事服务的机制和模式，通过药物处方管理不仅可实现药物最大疗效，同时体现医疗服务内涵。
因此，中国康复医学会心脏康复专业委员会组织心血管预防和康复专家，撰写本共识，介绍药物处方管理需考虑的问题。
一、药物处方管理是心脏康复中的重要内容
冠状动脉粥样硬化的病理机制主要包括内皮功能损伤、炎症激活、血小板聚集、交感肾上腺素系统激活等，近30年来大量临床研究证实，改善血管内皮功能、抗血小板、抑制肾素－血管紧张素系统激活、调脂、降压和降糖药物可降低心血管事件和死亡率。通过药物管理实现药物最大疗效是心脏康复中的重要内容之一。
心脏康复药物处方管理应遵循如下原则：
(1)遵循指南建议给予规范化药物处方；
(2)个体化选择用药方案；
(3)关注药物的相互作用和不良反应；
(4)关注药物对运动耐量的影响；
(5)提高患者的服药依从性；
(6)发挥临床药师的作用。
二、冠心病心脏康复药物处方管理中需要注意的问题
(一)遵循指南使用冠心病治疗药物
国内外指南一致建议将冠心病治疗药物分为改善预后和改善心绞痛两类。改善预后的药物包括阿司匹林(如不能耐受选择氯吡格雷)、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(如不能耐受，可选择血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替代)、β受体阻滞剂；改善心绞痛的药物包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)、硝酸酯类、伊伐布雷定和心肌代谢药物曲美他嗪，药物的具体使用方法见我国和欧美国家的稳定性冠心病诊断治疗指南，本共识不再详述。
(二)个体化用药方案
个体化用药方案应考虑以下因素：患者需要使用的药物类别、剂量大小、应达到的靶目标和是否能够达到靶目标。冠心病治疗药物β受体阻滞剂、他汀类药物、降压药物和降糖药物需考虑剂量大小、应达到的靶目标和是否能够达到靶目标。建议根据指南结合患者的病情、合并症和生命体征等选择药物；根据治疗靶目标结合年龄、性别、体重和既往用药史等调整药物剂量。
1．β受体阻滞剂控制心率达标：
美国心脏协会(AHA)冠心病二级预防指南推荐，左心室射血分数正常的心肌梗死或急性冠状动脉综合征患者持续使用β受体阻滞剂3年，根据病情可以停用；左心室射血分数<40%的冠心病患者应长期使用β受体阻滞剂。指南推荐选择的β受体阻滞剂为美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。强调使用β受体阻滞剂要个体化调整剂量，将患者清醒时静息心率控制在55～60次/min之间。如未达到靶目标或不能耐受β受体阻滞剂，伊伐布雷定适用于窦性心律>70次/min的慢性稳定性心绞痛患者，单独或与β受体阻滞剂联合应用。
患者如为老老年(>75岁)、身材矮小、低体重、血压或心率偏低，应从小剂量开始，如年轻、肥胖、血压或心率偏快，可从常规剂量开始，还应结合既往用药时患者对药物的反应。
2．他汀类药物控制低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL－C)达标：
若无禁忌，无论入院时患者总胆固醇和LDL－C是否升高，都应启动并长期使用他汀类药物。如使用他汀类药物后LDL－C没有达到目标值，或不能耐受他汀类药物，可联合使用依折麦布5～10 mg/d。他汀类药物剂量倍增，降低LDL－C的效果仅增加6%，随着剂量增加他汀类药物的不良反应增加。他汀类药物联合依折麦布后，降低LDL－C的效果增加20%，安全性良好。
LDL－C的控制目标：根据2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议，动脉粥样硬化性心血管病、糖尿病合并高血压或其他1项心血管危险因素时，LDL－C<1.8 mmol/L (70 mg/dl)。
3．控制血压和血糖达标：
血压控制目标为≤130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；血糖控制目标为糖化血红蛋白≤7%。
(三)关注药物安全性和药物相互作用
心脏康复医护人员应关注药物不良反应的主动管理，及早发现不良反应，避免药源性不良后果；充分了解患者的合并用药情况，不同种类的药物间容易存在相互作用，导致药效降低和不良反应增加。
冠心病治疗药物的常见不良反应、禁忌证和处理方案见表1。
冠心病患者常合并多种代谢性疾病以及其他合并症，制定药物处方时应全面了解患者服用的各种药物，避免重复用药，从而降低药物相互作用。
从肝脏细胞色素P450酶系统代谢的药物很有可能发生药物相互作用，冠心病治疗药物中主要为他汀类药物。他汀联合应用奥美拉唑、利福平、地塞米松、卡马西平等药物，可减弱他汀类药物的作用；联合应用抗生素(红霉素、克拉霉素)、抗病毒药物、抗真菌药物、CCB(拉西地平、地尔硫
、硝苯地平、维拉帕米、尼莫地平)、抗心律失常药物(胺碘酮、普罗帕酮)、抗抑郁药(三环类、5－羟色胺再摄取抑制剂、文拉法辛)、免疫抑制剂、抗肿瘤药物等可能增加他汀类药物的作用和不良反应，需注意调整剂量。
(四)关注药物对运动耐量的影响
目前越来越多的心血管专业学者认识到，冠心病治疗不仅要关注解剖学狭窄的改善，更要关注功能状态的改善。运动耐量是功能状态的评价指标，是目前已知的心血管疾病患者预后的最强预测因素，独立于传统危险因素(左心室射血分数、B型利钠肽、心力衰竭病史、高血压、血脂异常、糖尿病等)。运动耐量每提高1代谢当量(MET)可以降低全因死亡风险12%，同时显著提高患者的生活质量和心理状态，最大限度恢复社会功能。
COURAGE研究发现，即使经过经皮冠状动脉介入治疗和指南推荐的最佳药物治疗，1年后仍有34%的患者发作心绞痛，10年死亡风险仍高达30%。同时，研究表明，使用冠心病治疗药物后患者的生活质量下降，30%的患者活动受限，30%的患者无法工作，45%的患者伴有抑郁或焦虑，25%的患者停止性生活。因此，药物处方中除强调坚持使用改善预后的药物外，同时应关注提高运动耐量的药物，进一步改善患者的预后和生命质量。
评价运动耐量的金标准为最大摄氧量，最大摄氧量主要由三方面因素决定：心脏泵血和运输氧的能力、肺脏气体交换能力和骨骼肌代谢能力。凡能改善心脏泵血、提高气体交换和骨骼肌代谢能力的方法都可以提高运动耐量。
药物如β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、CCB、伊伐布雷定和曲美他嗪等，通过增加心肌收缩力、减少心肌耗氧、减轻外周阻力、改善心肌氧的利用和扩张冠状动脉提高运动耐量。不同药物对运动耐量的作用机制和影响不尽相同，在使用处方药物时需考虑到药物对患者运动耐量的影响。
β受体受体阻滞剂通过减慢心率、减弱心肌收缩力降低心肌耗氧量以及延长心脏舒张期，增加缺血心肌的血液灌注，通过血流重新分布增加缺血区心肌的血液灌注，提高运动耐量。应关注β受体阻滞剂对运动耐量的"不良影响"，主要不良反应为运动耐量相关的问题，包括乏力和运动不耐受。评估患者运动耐量或指导患者运动时，应考虑上述因素。
CCB可分为二氢吡啶类与非二氢吡啶类。两种类型的CCB药理学作用有所不同，其抗心绞痛机制也有所不同。此类药物对运动耐量的影响主要体现在对心脏的影响，通过降低心脏负荷、降低心肌耗氧量缓解心绞痛症状，提高运动耐量。
硝酸酯类药物通过扩张冠状动脉和静脉系统降低心脏前负荷，改善心肌供血和降低心肌耗氧，发挥抗心绞痛作用，提高运动耐量。头痛与低血压是此类药物的常见不良反应。长期使用可增加其耐药性，需24 h偏心给药，导致存在"空白期"。
研究显示，长期口服长效硝酸酯类药物可能加重内皮功能损害，因此如长期口服需要评估其临床价值。硝酸酯类药物与选择性5型磷酸二酯酶抑制剂(如治疗勃起功能障碍或肺动脉高压的西地那非等)同时服用时，可能会导致严重低血压，故应避免。
伊伐布雷定选择性抑制窦房结的起搏功能，减慢心率，在不影响心肌收缩力的情况下减少心肌耗氧量。在慢性稳定型心绞痛患者中，与阿替洛尔相比，伊伐布雷定改善患者的运动耐量，减少心绞痛发作次数。该药已被欧洲批准用于不能耐受β受体阻滞剂或经β受体阻滞剂充分治疗后窦性心率仍超过70次/min的心绞痛患者。其最常见的不良反应是"眼内闪光"，一般表现为短暂的局部视野亮度增加，常在治疗开始的2个月内发生。这种不良反应常可在不停药的情况下自行消失。
改善心肌细胞代谢的药物有曲美他嗪和雷诺嗪。曲美他嗪通过抑制"耗氧"的脂肪酸代谢途径，促进葡萄糖有氧代谢途径，让身体细胞在"相对缺氧"的情况下，产生更多的三磷酸腺苷用于机体做功，具有改善心肌细胞代谢和抗缺血的作用。其预防心绞痛的作用与普萘洛尔相似。
曲美他嗪对细胞代谢的影响不单是作用于心肌细胞，还可作用于骨骼肌，增加骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用。研究显示曲美他嗪与其他抗心绞痛药物联合，可进一步增强患者的运动耐量1.1～1.5 MET，改善患者生活质量，与运动疗法联合使用具有协同作用，进一步提高患者运动耐量。雷诺嗪为选择性晚钠电流抑制剂，具有抗缺血和改善心肌细胞代谢的作用，可作为抗心绞痛治疗的二线治疗药物。
未完待续
参考文献【略】
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