各位咚友，2018年的钟声即将敲响，相信在大家的抗癌日历里，这段时间也是难得的休假时间。咚咚一直陪伴各位咚友的抗癌历程，在这个迎接新的一年，迎接新的抗癌希望的特殊时刻，我们也为大家带来了鸡年的最后一篇咚友访谈，看看高度恶性的肝细胞胆管细胞癌晚期患者，如何克服副作用，迎来癌症缓解转机！
既是今年最后一篇的咚友访谈，当然应有特殊的咚友创造的非凡抗癌奇迹。今天和大家分享的是一位“专业”级的患者家属，通过对医学文献的了解，梳理出了一套针对PD-1抑制剂副作用的应对策略。这也是咚咚一直希望实现的，以“患者自身管理，医患共同决策”为模式，建立肿瘤诊疗的新机制。
更重要的是，这位患者克服了PD-1抑制剂导致的副作用，实现了肿瘤标志物的大幅降低，体感的转优。愿新的一年，各位咚友都能以此如愿，新的一年，迎来抗癌新希望！
遭遇PD-1副作用，肿标大幅下降！大家好，本人是癌症家属。母亲晚期肝内肝细胞胆管细胞混合癌，穿刺结果是低分化癌，PD-L1 +30%，KI67 +60%。目前用了4次PD-1抗体治疗尚未做影像学评估，不过肿瘤标志物CA199从3000下降到42，癌胚抗原等恢复到正常水平，体感有好转。经历过一次免疫治疗诱发的甲亢，现在刚刚转为甲减。
甲亢：甲状腺功能亢进的简称，Hyperthyroidism，文献中认为等同于甲状腺毒症Thyrotoxicosis。
甲减：甲状腺功能减退的简称，Hypothyroidism。
今天想通过我们的亲身经历给大家普及一下这个比较常见但容易被忽视，并在治疗上应有别于单纯甲亢的疾病。
PD-1出现甲亢的概率以及原因PD-1药物在推荐剂量使用下导致甲状腺功相关的免疫副作用是9%-17%[1,2]。其中甲减远高于甲亢。
在一个99位患者使用PD-1药物的统计中，出现甲状腺相关的免疫副作用有17例。其中12位甲减，3位甲亢，另外3位首先出现甲减之后好转。虽然表面看来甲减概率远高于甲亢，但其中有9位甲减患者是先发甲亢而随后转为甲减的。所以PD-1使用患者出现甲亢的概率有12%之高[2]。而在另一项PD-1和CTLA4联用的报告中甚至出现100%甲亢以及其中89%随后转为甲减[3]。免疫治疗中这么高概率的一过性甲减是怎么回事呢？
甲状腺炎（Inflammatory Thyroiditis）是PD-1治疗中所出现甲亢和甲减的主要原因，在影像学表现为PET-CT中18FDG增强[2]。甲状腺激素大多数是储备在甲状腺体中的，当PD-1武装的免疫细胞攻击甲状腺后导致甲状腺受损，大量的甲状腺激素将涌入血液中，从而显现出甲亢的症状。但是当这种破坏结束之后，甲状腺激素的仓库造成了永久性损伤，可以释放到血液中的就不够了，于是变成了甲减。
PD-1导致的甲亢的症状甲亢症状一般出现在用药12周左右或之后，但最早可出现在2-4周[4]。对我妈妈来说，她最早出现的是精神状态的改变，第一次用药后第二周就很明显了。简单说来是像完全变了一个人，非常接近严重抑郁和消极的状态，极易哭，话不投机就激动或者悲伤，有严重的失眠。让我一度怀疑是不是因为癌症病情导致抑郁了。
顺便说一下，不少晚期癌症病人严重抑郁，我们家属也需要关注他们心理，除了关心以外，其实心理咨询和用药都可以考虑。有时候看看同样严重病情的病人，心态好的效果都可能好一些。其实这也是我写这篇文章的一个原因。虽然大家总是说生病脾气会变差，尤其是这么重的病，要多忍忍。但是我们家属不要忽略了脾气差背后的原因，究竟是心理问题还是需要药物治疗的器质改变。
甲亢的症状除了情绪方面，更重要的是生理方面的改变。对普通的甲亢病人相对比较好辨别：主要包括肌肉无力，心动过速或异常，失眠，手抖，频繁如厕，体重减轻[5]。但是在癌症晚期病人身上，我们可能会忽视这些信号，误认为是肿瘤消耗。
相比比较容易观察的可能是心跳加快。在发现我妈妈心跳过快之后，我们就让她二十四小时带着心率表。一夜之后我们惊呆了，我妈妈静息心跳（睡着时）当时有105。什么概念？我们健康人快走时的心跳差不多是105，想象下一个高代谢的肿瘤患者吃的不多还每天24小时无休一直快走或者慢跑，还是很危险的。
甲状腺功能测试必要性以及读懂报告在K药的某些临床试验中，厂商有要求在患者使用之前测甲状腺功能，并在之后跟其他常规检查的项目一起测。O药甲状腺副作用仅略低于K药，不太清楚有没有类似要求。大多数PD-1治疗导致的是原发性的甲状腺功能失常，但有甲亢／甲减病史可能会让患者有更高的概率在治疗中复发。有文章认为家族中有甲状腺功能障碍的患者有更高的可能性在PD-1治疗中患病。家属可能需要在用药前提醒医生这一类有诱因并在随后治疗过程中密切关注。
甲状腺功能测试很方便，只需要抽血就可以检查了。甲状腺功能报告包括甲状腺激素：T3，T4；血清游离甲状腺素：FT3，FT4，以及促甲状腺激素(TSH)。血液中T3，T4主要由甲状腺分泌，99%以上与有些特定蛋白结合储存并没有活性，仅少数为有活性的有游离状态的FT3和FT4，作用于靶器官发挥作用。而FT4又比FT3更能反应甲状腺功能。TSH的功能是参与调节甲状腺激素的生成和分泌。当甲状腺激素过多时会产生负反馈，导致TSH下降，反之亦然。所以，在临床上，当TSH下降低于参考范围，且伴有FT4和／或FT3高于参考范围，就可以被定义为甲亢了[2]。
需要注意的是，TSH偏低的甲减症状也有可能是PD-1诱发的垂体炎导致的。后者除了甲减症状，还会伴肾上腺皮质功能低下。虽然概率比较小但仍需注意区分。另外我母亲在PD-1使用前FT4也有略升高，可能跟增强CT中使用大量的碘有关。
PD-1相关甲亢的治疗的过程以及一些建议对于普通的甲亢，一般选择使用抗甲状腺药物，在我国有甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶两种。前者副作用小，后者起效快但会导致肝损甚至肝衰死亡，2009年美国FDA就警告过。除了甲亢危象，怀孕前和妊娠早期，一般优先选择甲巯咪唑。用药减药停药需要咨询内分泌科医生，不可以自己调整，不然很容易反弹。甲亢导致心跳加快是因为大量的甲状腺激素作用于心脏上的β受体。如果心跳特别快可能会联用β受体阻断药减少甲状腺激素对心脏的影响。
对于有同时化疗癌症病人，需要特别注意的是抗甲状腺药物都有白细胞减少，肝功能损害的副作用，极少数会出现粒细胞缺乏。PD-1诱发的甲亢尚未有标准的治疗准则[4]。当PD-1诱发甲亢后，应该考虑当作一过性甲亢来治疗。因此有学者认为应该避免使用亢甲状腺药物，单用β受体阻断药以减少甲减的发生[4]。文中两位患者的FT4都在50左右，使用甲巯咪唑30mg／天后立刻缓解。我母亲可能开始用β受体阻断药（琥珀酸美托洛尔缓释片，47.5mg／天）的时间有点晚，4天后静息心跳还是高达103，人相当疲惫和消瘦，FT4也高达140。
于是没办法，我们开始使用甲巯咪唑（50mg／天）。因为是摸索甲亢药物剂量，每半周测一次甲功，大概两周恢复正常。文中之前提到FT4在50左右的两个病人也是在用甲巯咪唑（30mg／天）后两周恢复的。然后慢慢减少直到停用美托洛尔和甲巯咪唑。停药一周后她果然转成甲减，目前服用优甲乐，但是相对别的irAEs，这个至少是相对没那么危险的副反应。
所以结合我母亲的案例，我觉得应该PD-1的治疗需要密切关注甲状腺功能，当甲亢症状尚轻时尽早尝试单用β受体阻断药。如果进行到非常严重时可能需要咨询内分泌医生，酌情小剂量使用甲巯咪唑控制。
患者的访谈就此结束了，但她的故事远远未结束，正在与咚咚共同谱写一篇更加壮阔的故事。咚咚的故事同样如此，必将与各位咚友一起，创造抗癌全新篇章！
在此，也向各位咚友祝福新年快乐，新的一年，迎来抗癌新希望！
[1] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer. N Engl j Med. 2012;2012(366):2443-54.
[2] de Filette J, Jansen Y, Schreuer M, Everaert H, Velkeniers B, Neyns B, et al. Incidence of thyroid-related adverse events in melanoma patients treated with pembrolizumab. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016;101(11):4431-9.
[3] Lee H, Zhang K, Carroll RS, Kaiser UB, Min L. Characterizing Thyroid Disorders in Patients Receiving PD1 Blockade or Combined PD1 and CTLA4 Blockade Therapy. HPT Axis Biology, Health Disparities, Non-Neoplastic Thyroid Disorders, and Thyroid Immunology (posters): Endocrine Society; 2016. p. SAT-251-SAT-.
[4] van Kooten MJ, van den Berg G, Glaudemans A, Hiltermann TJN, Groen HJ, Rutgers A, et al. Transient thyrotoxicosis during nivolumab treatment. Neth J Med. 2017;75(5):204-7.
[5] Hyperthyroidism (Overactive Thyroid) 2016 [Available from: https://www.niddk.nih.gov/health-information/endocrine-diseases/hyperthyroidism.
