北京大学肿瘤医院 郭军 发自美国旧金山
研究简介
POUT研究是上尿路尿路上皮癌（UTUC）术后接受辅助化疗与观察对比的一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究，主要入组90天内接受过根治性肾输尿管切除术且分期为T2~4N0或任意T淋巴结阳性的UTUC患者，分别接受辅助化疗以及观察。辅助化疗组所有患者接受吉西他滨联合顺铂或卡铂辅助化疗4周期，具体用药为：吉西他滨1000 mg/㎡，d1、8；肾小球滤过率（eGFR）为50 ml/min以上的患者接受顺铂治疗，剂量为70 mg/㎡、d1，而eGFR为30~49 ml/min的患者接受卡铂治疗，剂量为AUC4.5/5、d1。两组患者在第一个12个月内每3个月复查，其后3年内每6个月复查，后续每年进行复查。主要研究终点为无疾病生存（DFS），次要研究终点为急慢性毒性、无转移生存（MFS）、治疗并发症、总生存（OS）等，统计学假设为治疗组3年DFS较对照组提高15%（HR 0.65），预计入组338例患者。
该研究由于提前达到研究终点而终止，共计在英国57家中心入组261例患者，其中化疗组131例，观察组129例，两组患者在淋巴结转移、切缘阳性以及化疗类型方面达到匹配。结果显示，主要研究终点方面，辅助化疗组显著改善DFS（HR 0.49，P＝0.002），多因素分析显示包括淋巴结情况、不同化疗类型以及切缘情况等各亚组均能从辅助化疗显著获益，而次要研究终点MFS同样是辅助化疗组显著优于观察组（HR 0.49，P＝0.001），生存数据尚不成熟，但HR显示为0.55，同样有利于辅助化疗组。
不良事件方面，3级及以上不良事件发生率在化疗组显著高于观察组（62.1%对24.8%），其中辅助化疗的主要3~4级不良反应为血液学毒性[中性粒细胞下降（Gem-Cis：24.3%，Gem-Carb：37.3%），血小板下降（Gem-Cis：7.1%，Gem-Carb：11.8%），中性粒细胞减少伴发热（Gem-Cis：5.7%，Gem-Carb：7.8%）]以及消化道毒性[恶心（Gem-Cis：2.9%，Gem-Carb：7.8%），呕吐（Gem-Cis：1.4%，Gem-Carb：9.8%）]。
研究点评
来源于肾盂、输尿管来源的尿路上皮癌称为上尿路尿路上皮癌（UTUC），其发病率低，仅占全部来源尿路上皮癌的5%左右，但接近60%的患者诊断时即为侵袭性，因此容易出现复发与转移。对于这部分患者，极其需要进行辅助治疗，但由于发病人群少，缺乏相关的临床研究，其治疗部分参考膀胱尿路上皮癌，采取膀胱灌注治疗，而这远远不够。鉴于其恶性程度，我们中心针对部分高危（如T3/4以及淋巴结阳性）患者早已经采取全身铂类为主的辅助化疗，但一直缺乏循证医学证据。
POUT研究是目前UTUC唯一的Ⅲ期临床研究，结果证实术后3个月内接受吉西他滨联合顺铂或卡铂方案化疗较观察组显著改善DFS及MFS，并且具有总体生存优势。这一结果的揭晓，将会改写UTUC术后治疗现状，对于分期为T2及以上或者淋巴结转移的患者，术后辅助化疗将在强有力的循证医学证据下被推荐用于临床实践。
亚洲是UTUC的高发地区，特别是在中国，UTUC在所有尿路上皮癌的发病比例可能高于10%，这项研究会改变中国患者的治疗现状。许多医生或患者可能会顾虑UTUC术后孤立肾接受化疗的安全性，特别是肾功能，我们中心近期分析了200多例晚期UTUC患者接受顺铂为主化疗前后的肾功能变化情况，结果发现无论是血肌酐还是eGFR，接受铂类方案化疗后并未出现显著下降；结合POUT研究的安全性数据，即使化疗组将近40%的患者eGFR为低于50 ml/min，仍未出现3级的肾功能损害。因此对于这部分可能是孤立肾的患者，术后接受铂类为主的化疗总体是安全的，当然化疗用药期间必要的肾功能监测与水化利尿等保护肾功能措施也必不可少。
作者 | 郭军（北京大学肿瘤医院）
编辑 | 豆豆（中国医学论坛报）
（原标题：ASCO GU | POUT研究掀起上尿路尿路上皮癌术后辅助治疗新篇章）
