近10年，中国的癌症发病率和死亡率一直在上升。2010年开始，癌症已经成为主要的致死原因，是主要公共卫生问题。而这其中，结直肠癌是发病率增长最快的癌种之一。
结直肠癌（CRC)是全球第三高发的恶性肿瘤，平均每年有 608,000人死于结直肠癌。
在我国，结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，据 2015年中国国家癌症中心的统计数据显示，我国每年有超过 19 万人因大肠癌而死亡，且死亡人数在逐年增加。
与大多数癌种一样，早发现、早治疗非常重要。临床上的肠道癌症筛查方案包括便隐血和肠镜。便隐血筛查的准确度偏低，这就好比血清筛查之于产前检测，容易出现错筛和漏筛。
肠镜检测无疑是比较痛苦的，在中国，很少有人会在没有任何不适的情况下主动去进行肠镜检查。
在一般情况下，大肠癌的发病率与年龄是呈正比的，60～75岁时达到峰值。而对这一部分人而言，肠镜筛查的依从性不高。
因此，用肠镜进行人群结直肠癌的早期筛查，几乎是很难实现的事情。
粪便DNA检测技术的出现对于肠癌筛查来说，就好比NIPT技术之于产前筛查。粪便中有一定量的肠道粘膜细胞脱落物质，通过基因扩增技术，就可以实现结直肠癌的早期筛查。
粪便DNA肠癌筛查第一人
美国的Exact Sciences 是这一领域的开山鼻祖，这家公司的产品2014年获得FDA产品批准，如今每年的检测样本量可以达到100万份。不过，这项技术的发明者并不仅是美国人，其中主要发明者就是中国的科学家邹鸿志。
康立明创始人邹鸿志
2002年，拿到上海交通大学医学院博士学位后，邹鸿志远赴美国著名的梅奥医学中心（Mayo Clinic）从事博士后研究工作。
邹鸿志在博士期间的研究方向是肛肠外科，而在梅奥的研究工作却更偏肿瘤诊断方向。凭借在分子生物学上的积累，他很快适应了这里的研究工作。
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早在邹鸿志去美国以前，他就首次在大肠癌患者血清中检测到DNA甲基化标志物。去到美国后，他和他的导师一起开展了基于粪便DNA的大肠癌早筛相关研究。
2007年开始，他们多篇基于粪便DNA的早筛技术论文发表，被《纽约时报》等众多大众媒体广泛报道。
2009年，这项专利被Exact Sciences 收购，邹鸿志进入Exact Sciences担任研发总监。
在这里，邹鸿志完成了技术到产品的研发工作，领导完成了CologuardTM粪便肠癌筛查试剂盒的开发。
该产品在2014年8月获得FDA批准临床使用，这种肠癌筛查方法甚至已经被纳入美国肠癌筛查指南，作为标准方法推荐使用。
据文献报道，这款产品的敏感度比免疫化学法便潜血筛查的敏感度提高了10-20%左右，对结直肠癌的敏感度高达92%。顺便一提，这款产品的售价约600美元。
回国创业
但令人惊奇的是，邹鸿志并没有在Exact Sciences继续其他产品的开发工作。早在2012年CologuardTM开发完成后，他就离开公司，成立了自己的实验室。
同时，他也在中山大学的邀请下担任兼职教授，并担任广东省胃肠病学研究所副所长。
这让他能够很好的了解到中美两国的市场情况。CologuardTM上市一年得到了很好的市场反馈，不管是临床还是监管部门，都对其高度认可。另一面，他也看到在中国结直肠癌已成为了多发癌肿，每年发病率都在上升。
当看到结直肠癌发病率居肿瘤类第三位的消息时，他坐不住了。无论是从个人情怀，还是市场前景来看，都应该回到中国开发类似产品。
结合国情，开发中国版产品
他开始在中山大学的实验室里重新进行技术的研发，但这个过程中，并不是技术复制那么简单。
首先是人种不同带来的遗传学差异。中国人的结直肠癌更多是左半结直肠癌，而美国人左右半肠各一半。
即使在临床表征上只存在细微差异，但在遗传层面上也可能不一样。要开发中国版的产品，必须重新选择标志物。
其次，中美的国情也不一样。美国的产品更复杂，价格也更昂贵。针对中国市场，他需要把产品简化、优化。
2015年，这个项目拿到了元生创投的第一笔风投，邹鸿志带着实验室的成员和博士后，全职回到中国——all in。他们在广州成立了生物技术公司康立明，专门开发肿瘤筛查诊断的产品。
因为其在开发大肠癌无创筛查产品研发方面的贡献，邹鸿志入选了第14批国家“千人计划”创业人才。
结直肠癌筛查的“NIPT”
结直肠癌的早诊对后续的诊疗和预后都非常重要，临床上可以通过肠镜检查。但日常生活中，几乎没有人会在没有任何不适的情况下，如同体检一样定期去医院做肠镜检查。
不仅如此，对于60岁以上的老年人，他们的身体对于肠镜带来的身体负担承受力下降，让他们接受肠镜筛查就更难，而这一部分人恰巧是结直肠癌的多发人群。
肠镜检测这项技术，在临床确诊上发挥了非常大的价值。但要除了难以操作外，基于肠镜来做肠癌的早筛面临的另一重要的障碍就是中国的肠镜医生严重不足。
种种原因，在中国用肠镜筛查肠癌难以实现。也正是如此，许多肠癌患者到查出病症的时候已经是中期或者晚期。
粪便DNA检测的出现则为肠癌的早期筛查打开了希望之门。
大肠肿瘤一般发生在结直肠的上皮组织中，在其生长的过程中，不断的有肿瘤细胞脱落到肠腔内随粪便排出。大肠癌无创检测技术正是通过检测粪便中脱落肿瘤细胞的DNA来进行肿瘤的早期筛查。
ctDNA、CTC、粪便DNA检测的优缺点
当然，除了粪便DNA，ctDNA和CTC检测也在开发结直肠肿瘤的检测产品。但就目前的技术实现呈现而言，基于ctDNA和CTC的液体活检并不太容易实现肿瘤早筛。
ctDNA和CTC都通过血液在全身循环，这两者能够帮助人们寻找的到肿瘤的踪迹，但却很难确定肿瘤发生的具体器官。因此，目前血液检测的许多早筛产品都不太成熟，也很难用于癌症的早筛。
CTC检测的是完整肿瘤细胞，能够反映肿瘤的转移情况，同时也能够通过这些细胞判断患者对药物的敏感性。但本身血液中CTC的含量就非常少。
因此，当人们能够通过血液检测捕捉到CTC踪迹时，往往病情已经相对晚期。
血液中ctDNA含量要稍多一点，但相比外泌物或者外泌体的检测，仍然要相对晚。
基于粪便DNA的检测属于外泌物检测。相比ctDNA 和CTC，粪便DNA检测能够更早期的发现肿瘤踪迹。更重要的是，粪便DNA的样本来源更直接，能够更清晰的反映肿瘤发生的具体器官。
样本处理在是真正难点
不过，要实现基于粪便DNA的筛查也并非易事。开发粪便DNA检测的难度在于样本处理。粪便样本中99.99%的DNA都来源于细菌和食物，只有0.01%来源于大肠上皮和肿瘤细胞。
这些杂质会影响DNA的分离，给检测带来干扰。因此，在粪便样本中提取人类靶基因DNA可谓大海捞针。要想实现技术的价值，DNA的分离和提取是关键。
“许多研究会关注标志物的选择，却忽略了样本处理的重要性。”邹鸿志表示。
康立明的团队开发了两项技术，即粪便核酸磁珠捕获技术和高灵敏度的 qMSP 技术。这两项技术能够放大粪便样本中人类DNA的信号。
通过杂交的方式，磁珠探针会把人类DNA作为目标，并将其富集出来。你可以把探针和人类DNA分别想象成磁铁和铁钉，粪便样本就好比一筐混有铁钉的物质，磁铁能够快速而精确的把这些铁钉挑选出来。
用数据说话，头部医院是重心
继领导完成Cologuard开发工作后，邹鸿志带领自己的团队于2016年完成了国内版产品的开发，推出了新品牌“长安心”。
“长安心”检测试剂盒
“我们研发的‘长安心’大肠癌无创筛查方法是拥有独立自主的知识产权的。”邹鸿志介绍到，“更重要的是，这是一款针对中国人的遗传学特点和生活习惯全新开发的产品。”
他们首先以科研项目的方式在中山大学附属第六医院开始临床试用，同时也会启动了多中心临床试验。
邹鸿志向动脉网透露，他非常认同贝瑞基因最早推广NIPT技术的方案，先与国内最权威、最前沿的医院进行合作，由此自上而下地打通医院渠道。
公司与十几家医院展开了科研合作，一方面是为后续产品申报提供基础；另一方面也是试图以实验数据说话，以此打动临床医生。
“我们不可能挨个拜访医生，所以一定取得最主流的一批医生的认可。”他表示：“我们现在也在跟很多专家进行类似的合作”
2017年，康立明进入了国家结直肠肿瘤干预及筛查课题的重点研发计划，与北上广的一批三家医院达成了合作，比如中山六院、上海长海医院，天津南开医院、北京大学人民医院、北京大学肿瘤医院、上海疾控中心、上海中山医院、浙大二院等。
“我们的目标是这些标杆性医院，在取得他们认可后，后续的推广就比较容易了。”邹鸿志向动脉网透露。
做临床级别产品
尽管“长安心”可以作为体检级别产品销售，但产品的研开发过程，全都是按照临床级别要求进行的。针对早期肠癌的筛查，产品的敏感性可以达到90%以上，特异性可以达到98%以上；针对癌前病变——有重度异型增生的腺瘤的检测，敏感性也可以达到64%以上。
“我们要做的是临床级别的产品，既可以在体检上使用，也可以做为临床级别的辅助诊断。”邹鸿志表示。
在他看来，临床级别和体检级别的检测都应该给到消费者健康指导，在准确率上不应该有区别。
公司于2017年完成了相应的临床试验，并且进入了CFDA创新医疗器械审批的绿色通道。康立明没有按照先推广、后数据、最后再审批的路径走下去，而是在产品开发完成后就进行临床试验，用数据给自己铺平推广的道路。
“这是一个医疗产品，必须符合临床的使用标准。拿到CFDA注册证，进入物价局审批，进入肠癌诊疗指南，最后进入医保。这才是最经典的路径。”他表示。“医院是我们的主要市场，估计以后80%的销售额都会发生在这里。”
在销售方面，康立明建立起来自己的销售团队，这个团队主要的目标是医院。同时，公司也允许经销商参与，帮助其扩大销售渠道。而股东中，天士力资本是大健康领航企业天士力集团下资本平台。
作为龙头药企，天士力集团在医药行业耕耘多年，能够为其提供大量资源。
肠癌早筛宜早，但不宜过早
“肠癌筛查需要一个恰当的时间窗口，不宜晚也不宜过早。”邹鸿志透露。
他向动脉网解释，50岁以上的人群中，很大部分（约25%）会存在小息肉，但只有少数的一部分人会发展成癌症。
一方面，过早的检测容易给人造成心理负担；另一方面，如果很大比例的人都检测出阳性的结果，由于人的侥幸心理，检测出阳性结果也不会引起人的重视。
“所以我们恰好就落在这个临界点上，我们认为最佳的筛查阶段应该是非典型增生的腺瘤到肿瘤早期阶段。”邹鸿志介绍到：“既不能漏掉太多，也不能给消费者引起恐慌。”
三年融资亿元人民币，是天士力资本4D布局的重要一环
三年间，康立明先后完成了三轮融资，募资总额约1亿人民币。其中，天士力参与了第二轮和第三轮融资。
天士力资本是天士力集团旗下资本平台，历经十年发展，已发展成为覆盖大健康产业全细分领域的资产管理平台，作为产业资本，强调战略引领、精准投资、投后增值赋能，通过被投项目的产业链资源融合，实现价值提升。
“传统印象中，天士力是中医药起家的企业。”他表示，“但实际上，他们早已在诊断、治疗和数据等领域都有布局。”
近年来，天士力在心脑血管、肿瘤、糖尿病领域开始布局，其中又涵盖了诊断、设备、创新药、数字化服务工具和大数据解决方案，他们称之为4D（Diagnostic, Device, Drug,Digital）模式。
详细来讲，所谓“4D”模式即诊断筛查（diagnosis）——体外分子诊断、精准诊断、基因筛查；创新药物（drugs）——细胞免疫治疗、基因治疗、药品3D打印；医疗设备（devices）——手术康复机器人、可穿戴设备；数字服务（digital）——人工智能、远程诊断、医生集团等。
政策、市场、资本、技术四大因素正在快速推动行业向前发展，在四大因素推动下，围绕消费信用支付、健康医疗大数据，形成个体化深度挖掘，以数据为连接，逐步形成以消费者为中心的全方位服务模式，将会是未来十年医疗产业发展的核心模式。
在肿瘤领域，天士力希望围绕患者建立起覆盖筛查到诊断、再到治疗的一站式服务。“肿瘤+诊断”标签的康立明，自然是其战略版图中的重要组成部分。
天士力在医疗领域多年的积累，以及康立明在结直肠癌早筛的技术优势，也将为双方后续的合作提供基础。
下一步，市场是重心
邹鸿志透露，“长安心”产品的全国推广将是公司接下来的重心。
法规上，待拿到CFDA注册证后，公司将以最快的速度进入各地的物价局定价范围，并计划尽早进入医保体系和肠癌诊疗指南。
销售上，康立明将建立一个遍布全国的销售网络，以及临床检测中心。目前，公司在广州、的临床检验所已建设完成，在天津、济南、武汉的检测所正在建设中，初步建立起覆盖东、南、西、北、中的五大区的网络。
产品上，在第一代产品完成后，公司将马上进入下一代产品的研开发，提升产品的自动化程度和准确性。此外，针对肺癌和泌尿系统癌症的产品也正在开发中。
文|周梦亚
微信|rencontre_my
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