近十余年来，系统治疗的进展显著改善了转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存，但在标准一线和二线治疗失败后，很多基础状态良好的 mCRC 患者却面临着无药可用的困境。
瑞戈非尼的问世使这一困境得以破解——凭借临床试验中展现的在中国 mCRC 患者中的确切疗效和安全性，瑞戈非尼正式获得国家食品药品管理总局（CFDA）的上市批准，可用于标准化疗失败的 mCRC 患者。瑞戈非尼也是首个在中国 mCRC 人群中完成治疗研究并获得上市的口服小分子靶向药物。
从全球到中国，瑞戈非尼开启 mCRC 治疗探索
作为一项全球性、多中心随机对照 III 期临床研究，CORRECT 研究 [1] 在美国及欧洲的 114 家医学中心筛选了多达 1052 例 mCRC 患者，并最终入组其中的 760 例，所有患者均接受过既往抗 VEGF 治疗。
其结果显示，瑞戈非尼使患者的中位总生存期（mOS）显著延长至 6.4 个月，显著降低 23% 的死亡风险。这一结果在全球范围内首次证实，瑞戈非尼可使标准治疗失败后的 mCRC 患者获得生存改善，且不良反应可预测、可控，对患者生活质量的影响与安慰剂近似。
最近发表于美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一项研究为瑞戈非尼再添新证据，这一研究针对 CORRECT 研究入组的 505 例患者进行了回顾性分析 [2]，其结果显示，瑞戈非尼治疗期间出现手足皮肤反应（HFSR）的患者，其 mOS 可长达 9.5 个月，远优于未出现 HFSR 的患者（4.7 个月）。
中国人群数据，未接受既往靶向治疗患者获益最多
中国的 CRC 发病率上升幅度明显高于全球平均水平，而患者的 5 年生存率远低于欧美发达国家[3]，这一方面与筛查工作的开展有关，另一方面也反映出治疗水平的差距，尤其是对于缺少手术机会的 mCRC 人群。针对既往标准治疗失败的 mCRC 患者，中国学者曾进行一些治疗探索，包括培美曲塞、雷替曲塞 [4]，但缺少随机对照研究的确切证据。
CONCUR 研究 [5] 是继 CORRECT 研究之后，在亚洲范围内开展的多中心随机对照 III 期临床研究，其结果进一步证实了瑞戈非尼的确切疗效：相比于安慰剂，瑞戈非尼显著延长患者的 mOS 至 8.8 个月，并降低 45% 的死亡风险。值得注意的是，CONCUR 研究的入组病例有超过 80% 来自中国，这为中国的临床医生治疗 mCRC 提供了充分的中国患者数据。
若做单纯的数据对比，CONCUR 研究中瑞戈非尼组患者的 mOS 较 CORRECT 研究更长，提示亚洲及中国 mCRC 患者可能从瑞戈非尼治疗中获益更多。这可能与 CONCUR 中接受既往靶向治疗的患者比例更低有关——亚组分析显示，既往未接受过靶向治疗的患者使用瑞戈非尼治疗可获得长达 9.7 个月的 mOS，死亡风险显著降低 69%。
后起的追随者，呋喹替尼尚需接受更多研究考验
呋喹替尼是一种作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子靶向药物。6 月 5 日，呋喹替尼治疗 mCRC 的 III 期临床研究（FRESCO）结果 [6] 于 ASCO 2017 发布，使之成为继瑞戈非尼之后第二个在中国 mCRC 人群中完成治疗研究的小分子靶向药物。
FRESCO 研究在全国 28 个研究中心开展，共纳入 416 例至少经过 2 线系统性化疗失败的 mCRC 患者，按照 2：1 的比例分别进入呋喹替尼组和安慰剂对照组，并将 OS 作为研究的主要终点。初步分析显示，呋喹替尼组患者的 mOS 较安慰剂对照组显著延长（9.30 月 vs. 6.57 月）。
这一结果为中国 mCRC 患者的靶向治疗提供了新的研究数据。但与瑞戈非尼先全球、后中国的研究路线不同，呋喹替尼尚缺乏全球性研究的证据支持，其在不同地区、人群中的治疗价值还需在未来通过更多的临床试验和真实世界研究验证。
结语
作为探索的先行者，瑞戈非尼是首个也是目前唯一一个经过两项国际性 III 期临床试验证实可使既往接受化疗的 mCRC 患者实现生存获益的分子靶向药物，而既往未接受过靶向治疗的患者获益最为显著，为中国 mCRC 人群提供了创新的治疗选择。
更多的研究探索还在进行，包括瑞戈非尼联合标准化疗用于 mCRC 一线和二线治疗的研究，期待这些研究为 mCRC 患者带来更多好消息。
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编辑：李志礼
参考文献
[1]Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2013, 381(9863):303-12.
[2]Axel Grothey, et al. J Clin Oncol 35, 2017(suppl; abstr 3551).
[3]冯雅靖, 王宁, 方利文, 等.1990 年与 2013 年中国人群结直肠癌疾病负担分析 [J]. 中华流行病学杂志,2016,37(6):768-772.
[4]刘俊宝, 张育荣, 屈涛, 等. 奥沙利铂和伊立替康治疗失败后转移性结直肠癌的化疗选择 [J]. 中国肿瘤临床, 2013, 40(23):1464-1467.
[5]Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2015, 16(6):619-29.
[6]Li J, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e3508).
