改良胰腺神经内分泌肿瘤分期的临床解读

作者：罗国培，金凯舟，程合，刘辰，倪泉兴，虞先濬

单位：复旦大学附属肿瘤医院

虞先濬，主任医师、教授、博士研究生导师，目前担任复旦大学胰腺肿瘤研究所所长、复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员。主要从事胰腺肿瘤外科综合治疗的临床转化研究。获国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金中德国际合作项目各1项，国家自然科学基金面上项目3项， 省部级课题7项；入选科技部创新人才推进计划。

胰腺神经内分泌肿瘤 ( pNETs)来源于胰岛细胞，是一种常见的胰腺恶性肿瘤，发病率约为0.4/10万人，占临床诊断胰腺肿瘤的2%~5%，其中10%~20%伴有多发性神经内分泌肿瘤 (MEN)。临床上，根据有无临床症状及其所分泌的激素水平分为功能性和无功能性胰腺神经内分泌肿瘤两种类型。近年来，随着检出技术的进展，其发病率逐年升高。胰腺神经内分泌肿瘤异质性极强，诊治手段多样，临床诊治较为复杂。 因此，统一、实用的分期系统将有助于临床诊治、经验总结及科学研究。

目前，胰腺神经内分泌肿瘤存在两种分期系统，包括欧洲神经内分泌肿瘤协会( ENETS)和美国癌症联合委员会(AJCC)两种分期。二者都在临床上广泛使用，欧洲学者多采用 ENETS分期，而北美学者多采用AJCC分期。由于ENETS系统为针对胰腺神经内分泌肿瘤而提出的分期系统，相比AJCC分期系统更专业实用，因此中国学者多采用ENETS分期系统。两种分期的并存造成了胰腺神经内分泌肿瘤分期混乱的局面，包括临床指导不统一，数据对比不一致，因而建立实用、统一的新的分期系统已迫在眉睫。

在中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组(CSNET)各成员单位以 及国际著名的Johns Hopkins医学中心和H. Lee Moffitt癌症中心的精心协作下，复旦大学胰腺肿瘤研究所团队建立了三千余例的胰腺神经内分泌肿瘤资料库，系统分析了ENETS及AJCC分期系统的各自缺点，并提出了改良的ENETS分期系统( mENETS)，mENETS通过保留ENETS分期中 T、N、M定义并采用AJCC分期中的分期定义建立(图1，表1、2)。

ENETS分期系统中Ⅰ期定义为小于2cm的无淋巴转移和远处转移的肿瘤，Ⅱ A期定 义为 2~4cm的无淋巴转移和远处转移的肿瘤。由于胰腺神经内分泌肿瘤恶性程度低， 因此Ⅰ期与Ⅱ A期患者预后类似 ，这在前期多项研究中得以证实：以Ⅰ期作为参照， Scarpa等报道Ⅱ期风险比(HR) 为 1.17( P =0.911)； Ekeblad等报道 Ⅱ A期 H R 为 0.60( P =0.338) ；复旦大学附属 肿瘤医院报道的数据显示，ⅡA期HR为 0.99 (P=0.955)。因此，Ⅱ期应纳入Ⅰ期进行预后判断。另外，ENETS分期系统中ⅢA期定义为侵犯邻近脏器而无淋巴转移和远处转移的肿瘤，ⅢB期定义为有淋巴转移但无远处转移的肿瘤。前期多项研究表明，ⅢA期患者预后要差于ⅢB期患者。以Ⅰ期作为参照，Scarpa等报道ⅢA期HR为17.53，ⅢB期为8.97；Ekeblad等报道ⅢA期HR为4.60，ⅢB期HR为2.60；Rindi等报道Ⅲ 期 HR 为 108.20 ，Ⅲ期HR为40.50。复旦大学附属肿瘤医院的研究进一步证实了该结果：ⅢA期HR为2.87，ⅢB期HR为 2.77。由于胰腺外侵犯的患者预后要差于有淋巴转移的患者，因此ENETS分期中ⅢA期与ⅢB期定义应对调。

AJCC没有针对胰腺神经内分泌肿瘤而提出特有的分期系统，而是直接采纳胰腺癌的AJCC 分期系统。2007年，Bilimoria等首次分析了 AJCC胰腺癌分期在1815例手术切除的胰腺神经内分泌肿瘤患者中的应用。众所周知，胰腺神经内分泌肿瘤的生物学特性不同于胰腺癌， 因此，直接采用胰腺癌的AJCC分期系统会导致临床分期的不准确。比如，Ⅲ期胰腺癌为肿瘤侵犯腹腔干和(或)肠系膜上动脉而无远处转移， 约占胰腺癌的30%。胰腺神经内分泌肿瘤恶性 程度远低于胰腺癌，侵袭性弱，较少侵犯腹腔 干和(或)肠系膜上动脉。前期两种大样本研究分别报道Ⅲ期胰腺神经内分泌肿瘤占所有肿瘤 的5.3%和4.0%。我们通过多中心数据和 SEER数据分析发现，AJCC分期中Ⅲ期胰腺神经内分泌肿瘤仅占所有肿瘤的2%。这些结果表明，AJCC分期中T分期定义不适于胰腺神经内分泌肿瘤的临床应用。

自ENETS分期和AJCC分期提出以来，多项研究针对两种分期的优缺点进行对比与改良，然而由于缺乏临床可行性而未得到进一步认可。我们针对目前胰腺神经内分泌 肿瘤分期不统一、不实用的混乱现状，巧妙地结合了现行分期系统的优点，提出了更简洁、更有利于指导临床的新分期系统，该分 期系统结合了ENETS中TNM的定义及AJCC中分期的定义，从而结合了二者的优点而规避 了二者的缺点，研究成果在国际著名肿瘤学期刊《临床肿瘤学杂志》(JCO)上发表。ENETS分期系统中T分期是根据胰腺神经内分泌肿瘤的生物 学特性而定义，因此优于AJCC分期中直接套 用与胰腺神经内分泌肿瘤生物学特性不同的 胰腺癌T分期的定义，而ENETS分期中由于 存在对肿瘤大小以及淋巴转移对预后影响的 认识缺陷，因而改良分期中采用了AJCC分期 的定义。研究表明， mENETS分期系统有更 好的比例分布(Ⅰ期，32.1%；Ⅱ期，36.4%； Ⅲ期， 8.9 %；Ⅳ期， 22.7 %，表3)，且预后 呈一定的梯度分布( 以Ⅰ期为参照，Ⅱ期HR 为1.92；Ⅲ期HR为3.26；Ⅳ期HR为5.36，表 3)。因此，mENETS分期具有良好的临床可行 性，能更好地分别出不同预后的人群，更适合于指导临床应用，利于建立统一的临床分期标准。

本研究得到了国际同行的高度重视与认 可，被评为“2017 Best of JCO：Gastrointestinal edition”。JCO编辑部特邀请了国际著名神经内分泌肿瘤James Yao教授对该研究进行了题 为What’s in a Name? Steady Progress in Staging Pancreatic Neuroendocrine Tumors的专篇述评。Yao教授指出：“虞先濬等通过大样本验证了ENETS和AJCC临床分期系统的重要缺陷：ENETS分期系统中Ⅰ期和ⅡA期患者预后相似，ⅢA期患者预后竟然差于ⅢB期患者；而 AJCC分期中Ⅲ期肿瘤仅占所有肿瘤的2%。为此，研究人员又分析了ENETS和AJCC临床分期系统的优点，然后结合了ENETS中TNM的定义以及AJCC中肿瘤分期的定义，解决了两种临床分期系统的缺陷，建立了mENETS分期。结果证明，mENETS分期能更好地提供更有效的预后信息，为基于分期的治疗提供依据，更有利 于统一对胰腺神经内分泌肿瘤的认识。当然，新的分期系统仍存在一定缺陷，包括淋巴转移分期不详细、未纳入Ki-67和分化程度指标以及 新的预后分子DAXX和ATRX的使用等，因此仍需要进一步探索更为完善的分期系统以指导临床。”

综上所述，ENETS系统中分期定义和AJCC 系统中T分期定义皆存在缺陷。我们通过结合ENETS中TNM的定义及AJCC中分期的定义， 建立了mENETS分期。研究表明，mENETS分期更适合指导临床、预后分析及科学研究。

节选自：《中国癌症杂志》2017年第27卷第5期