作者：上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 曹海霞 范建高
范建高教授
随着肥胖和糖尿病的流行，非酒精性脂肪性肝病已成为慢性肝病的最常见病因。该疾病不仅增加肝病相关死亡，以及糖尿病和心血管疾病等并存疾病的发病风险，还是慢性肾脏疾病和肝外恶性肿瘤发病的危险因素。非酒精性脂肪性肝病已经成为世界各国学者们的研究热点。
在本期《消化·肝病周刊》，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 范建高教授等对2017年度有关非酒精性脂肪性肝病的研究新进展进行了总结。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征在肝脏的表现，其疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（NASH）及其相关的肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌（HCC）。在2017年，美国肝病研究学会（AASLD）及亚太地区NAFLD工作组相继推出指南，对NAFLD的定义、诊治及评估进行了系统介绍，北美儿童胃肠肝病和营养学会（NASPGHAN）也详细介绍了儿童NAFLD特殊人群的管理。
流行病学和自然史
儿童发病率明显升高
随着生活方式的改变以及肥胖在全球的流行，NAFLD目前已成为慢性肝病的首要病因。
在世界范围内，普通成人的NAFLD发病率为25%。NAFLD 在不同种族人群中的发病率亦不同，美国为30%，中东地区为32%， 南美地区为30%， 亚洲为27%，欧洲为24%，非洲为13%。
近年来，儿童的NAFLD发病率也明显增加。基于尸体解剖的研究数据结果表明，年龄在2～19岁儿童、青少年的NAFLD发病率为 9.6%，在肥胖儿童中，NAFLD发病率则为 38%。
NAFLD增加多种疾病的发病及死亡危险
NAFLD患者的肝病相关死亡率较普通人群增加3倍，并且NAFLD疾病谱中的任一类型均可以增加心血管事件发生率及死亡率。
既往观点认为，NAFLD相关肝硬化是HCC的危险因素。但是，近期的研究显示，接近50%的NAFLD相关HCC并没有肝硬化的证据，并且NAFLD患者合并的2型糖尿病和肥胖症会进一步加重NAFLD患者HCC的发展。我们认为，NAFLD很快会成为晚期肝病及肝移植的主要原因。
最新的研究结果显示，NAFLD与肌少症、慢性肾脏疾病（CKD）的发生发展密切相关。
1项研究表明，NAFLD是肌少症发生与发展的危险因素之一，这与NAFLD的胰岛素抵抗和炎症反应增加有关，其中胰岛素抵抗可引起肌肉和肝组织中甘油三酯沉积增加，同时加重蛋白质水解，引起肌肉组织减少。
1项有关NAFLD与CKD的荟萃分析纳入了9项观察性研究，包括96595名亚裔为主的成人，其中4653例为3期以上CKD患者，随访中位时间达5.2年。该分析显示，NAFLD患者发生CKD的长期风险增加了近40%。
病理生理学机制
NAFLD是一个复杂的代谢性疾病，其发病与遗传因素、表观遗传学因素、代谢性因素及环境因素等有关。
近期关于NAFLD遗传学发病机制的研究显示，包括PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7和GCKR等在内很多基因的单核苷酸多态性（SNP）与NAFLD的发病以及进展有关。
最新调查结果显示，与正常人相比，在高加索人群的体瘦NAFLD患者中，PNPLA3基因突变频率较高，血脂联素浓度明显降低。因此，研究者认为，PNPLA3基因多态性在体瘦者NAFLD的发病中起重要作用。
肥胖和代谢综合征是NAFLD最常见的危险因素，糖尿病和高血压也与NAFLD的进展有很大的相关性。这些危险因素存在共同的发病机制，即胰岛素抵抗、高胰岛素血症、碳水化合物及脂质代谢异常，它们会互相加重，形成恶性循环。
诊断与评估
大部分早期NAFLD患者无任何症状，如果生化检查发现肝功能异常或影像学检查[B超、 计算机体层摄影（CT）及磁共振成像（ MRI）等]发现脂肪肝，则应考虑诊断NAFLD。
NAFLD诊断基于发生肝细胞脂肪变性的肝细胞数目大于5%，且要排除继发性肝细胞脂肪变性如过量饮酒、病毒性肝炎、自身免疫疾病、代谢及毒物等所致肝脏脂肪变性。亚太工作组推荐，基于肝脏瞬时弹性成像（FibroScan ）的受控衰减参数（CAP）或基于MRI的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测定在诊断肝脏脂肪变性方面具有很高的敏感性，可替代腹部超声用于脂肪肝诊断。
肝活检仍是诊断NAFLD的金标准。活检不仅有助于诊断早期NAFLD，还可提供一些其他信息如肝脏脂肪变性及纤维化程度和有无炎症或坏死。
其他NAFLD诊断工具包括NAFLD活动积分（NAS）和肝脂肪变炎症纤维化积分（SAF）。既往人们认为，NAS大于5可以明确诊断NASH，小于3可排除NASH诊断。亚太地区NAFLD工作组在其指南中建议NAS用于记录临床研究中随时间发生的肝脏组织学改变，而不应用作NAFLD诊断工具。相反，欧洲脂肪肝协作组（FLIP）推荐SAF用于诊断NASH，SAF积分在NAFLD诊断、分级及分期方面非常可靠，不会因观察者不同而有不同结果。
治疗
目前没有单一的治疗方式可以有效治疗或治愈NAFLD；NAFLD治疗的主要目的是改善胰岛素抵抗和减轻肝脂肪变性，预防疾病进展；改变生活方式、积极消除危险因素是NAFLD治疗的基石；药物及外科治疗是二线辅助治疗方式。
改变生活方式
包括减重及运动在内的生活方式的改变仍然是NAFLD患者治疗的基石。
减重可以引起肝脏脂肪含量以及肝脏转氨酶的降低。减重3%～5%，可以减轻脂肪变性，减重7%以上，则可以发生脂肪性肝炎的改善。
运动被推荐为NAFLD的常规治疗方案。但是，最新的研究表明，有氧运动的时长或强度，与肝脏脂肪变性减轻程度无关。研究还表明，运动可能是减轻肝脏脂肪变性的独立因素，与体重变化无关。
AASLD指南建议，减重可以减轻肝脏的脂肪变性，低热量饮食（每日减少摄入500～1000卡路里）结合适当强度的运动，很可能会使体重随时间的推移而稳布下降。
药物治疗人群及常规药物的推荐意见
AASLD推荐药物治疗一般仅限应用于肝活检证实为NASH和已发生肝脏纤维化的患者。
研究表明，吡格列酮可用于合并糖尿病的NASH患者，但是，该药引起的骨质疏松和心脏功能衰竭等不良反应可能会影响患者的依从性。
每天服用800 IU的维生素E，可以改善肝活检证实为NASH患者的组织病理学，但长期使用可增加全因死亡率以及出血性脑卒中和前列腺癌的发病风险。目前不推荐维生素E用于治疗合并糖尿病的NASH患者、未进行肝活检的NAFLD患者、NASH肝硬化患者以及不明原因肝硬化的患者。
也不推荐将二甲双胍用于治疗成人NASH患者。
手术治疗
1.减肥手术
NAFLD患者可从持续减重中受益。外科减肥手术可以做到长久减重，改善代谢指标，进而改善NASH，同时还可以减少糖尿病、心脏病及肿瘤等相关死亡。目前，适合减肥手术的人群是Ⅱ级肥胖症患者[亚洲裔人群的体质指数（BMI）>32.5 kg/m2]。
1项前瞻性研究结果显示，对于接受减肥手术的NASH患者，术后大约1年随访时进行的肝活检结果显示，在82例患者中，有近85%的患者出现NASH逆转，其中94%的轻度病变患者发生逆转，70%的中到重度患者发生逆转。而且，减肥手术可以缓解NASH患者包括肝脏纤维化在内的所有组织病理学改变。
减肥手术术后营养、运动生活方式管理以及心理健康的评估是决定减肥手术是否能使肝病患者产生获益的关键因素，也是最棘手的问题。
2.肝移植手术
NASH相关肝硬化是美国肝移植手术的第二大适应证。肝移植研究团队研究的结果表明，NASH患者肝移植生存率与因其他病而 接受肝移植手术的患者相比无差异，肝移植手术后1年、3年以及5年的生存率分别为87.6%、 82.2%和76.7%。
但是，NAFLD患者在肝移植术后易复发，其复发主要原因是高脂血症和BMI的增加。因此，NASH患者肝移植术后的体重管理和药物管理均非常重要。NASH患者肝移植后应使用最小剂量的免疫抑制剂。亚太地区NAFLD工作组在其指南中指出，应向肝移植手术前后的NASH患者提供生活方式干预的管理措施，以减少代谢和心血管并发症。
随访及筛查
AASLD指南建议，在对NAFLD疑似患者的初步评估中，应该仔细考虑患者是否罹患常见的相关并存疾病，例如，肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗或者糖尿病、甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征以及睡眠呼吸暂停综合征等。
对于NASH患者中已经发生肝硬化者，应该筛查是否有胃底食管静脉曲张以及对HCC的发病风险进行评估。
此外，1项最新的研究显示，12%～18%的糖尿病患者存在明显的肝纤维化。因此，糖尿病专家或内分泌科医生均应重视和关注糖尿病患者的肝脏情况。
儿童NAFLD
儿童NAFLD 是指发生在18 岁以前的慢性NAFLD。
1.筛查
儿童NAFLD的筛查人群包括：⑴ 所有9～11 岁的肥胖儿童（BMI≥95%的中位数）。⑵ 存在额外危险因素的超重儿童，额外危险因素包括腹型肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病前期、糖尿病、脂代谢异常、睡眠呼吸暂停综合征或有NASH/NAFLD 家族史。
AASLD指南建议，对于年幼或不超重的脂肪肝儿童患者，应该排除单基因突变所致的慢性肝病，例如，脂肪酸氧化缺陷、溶酶体贮积症以及过氧化物酶病等。
目前，对于儿童NAFLD，最佳筛查方法是检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平。在疗效评定方面，对于治疗时间≥2 年的NAFLD 患儿，目前需要采用肝活检进行具体分期，将评估肝纤维化变化情况作为疗效评定的标准，同时，在更准确的无创评估NAFLD 的生物标志物出现前，建议使用血清ALT 水平较基线持续降低作为治疗反应的替代指标。
2.治疗手段
目前没有任何药物推荐用于儿童青少年NAFLD 和NASH 的治疗。生活方式的改变是一线治疗方案，改善饮食结构和增加体力活动；避免摄入含糖饮料以减轻肥胖；对于包括NAFLD 患儿在内的所有儿童，都推荐增加中度和高强度的体力活动，并限制看电视的时间＜2 h/d；不推荐减肥手术作为NAFLD 的特异性治疗方法。
500 mg、2次/日的二甲双胍对NAFLD患儿无益处，不推荐用于NAFLD或NASH患儿的特异性治疗。
潜在的药物及相关的临床试验
NASH治疗过程中的一个挑战是如何准确评估治疗效果，目前争论焦点是可代替“硬终点”（肝病相关死亡）的临床终点。尽管尚有争论，但肝纤维化改善仍是NASH临床转归的最佳替代终点。由于组织病理学本身的多变性，NASH组织学缓解与肝纤维化改善也并非总是一致或相关。
目前新研发的用于治疗NAFLD的药物作用靶点分别为减少脂质形成[IV337、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）、GS0976和FXR]，抑制氧化应激、炎症和凋亡（selonsertib），以及抗纤维化[cenicriviroc（CVC）]。
新型PPAR激动剂
IVA337是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα、PPARδ和PPARγ）的1种激动剂，这3种受体亚型均参与肝纤维化过程。
IVA337可减轻NASH动物模型病理学变化，减轻纤维化，抑制炎症小体形成。1项评估IVA337治疗NASH的2b期随机双盲安慰剂对照试验正在进行中。该研究将纳入欧洲12个国家225例患者，以了解使用24周2种不同剂量（800 mg/d和1200 mg/d）IVA337治疗NASH的安全性和有效性。
GLP-1类似物
利拉鲁肽在西方国家和日本均有报告用于治疗NASH。亚太地区NAFLD工作组建议合并2型糖尿病的NASH患者使用该药。
Semaglutide（索马鲁肽）是一种新型GLP-1RA。与其他GLP-1RA相比，它有3个优点：⑴ 对心血管事件有潜在获益；⑵ 在体重控制及血糖控制方面优于杜拉鲁肽；⑶ 口服制剂已在研发中，不久将会用于临床。因而该药在治疗合并糖尿病的NASH患者方面应用前景较好。但因缺乏足够的证据，AASLD指南指出，GLP-1RA用于不合并糖尿病的NASH患者为时过早。
Aramchol与GS0976
Aramchol是一种硬脂酰辅酶A脱饱和酶（SCD）抑制剂。研究表明，300 mg/d的aramchol可减轻NAFLD患者肝脏脂肪含量。1项关于aramchol对肝活检证实无肝硬化NASH患者治疗效果的52周2b期临床试验在进行中，采用磁共振波谱（MRS）评估肝脏脂肪含量变化。
GS0976是乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂。1项纳入10例NASH患者的观察性临床试验证实，每日口服1次GS0976，每次20 mg，服用12周，可减少肝脏脂肪含量和改善纤维化指标。第12周时，采用MRI-PDFF技术检测肝脏脂肪含量变化。发现接受GS0976治疗者肝脏脂肪含量平均减少43%，肝脏硬度值（MRE）评估的中位肝脏硬度值从3.4 ka降到3.1 ka。
FXR配体
奥贝胆酸是法尼酯X受体（FXR）配体。1项研究表明，口服奥贝胆酸可达到NASH患者治疗的主要终点，坏死相关炎症改善，肝纤维化未加重，22%的患者明显缓解。另1项2期随机双盲安慰剂对照研究表明，奥贝胆酸可明显减轻NASH，但肝纤维化改善程度与对照组类似。1项奥贝胆酸的全球3期研究在进行中。
奥贝胆酸有升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平、引起瘙痒和成本较高等不足。亚太地区NAFLD工作组建议，如无 3 期临床试验的进一步证据支持，不推荐奥贝胆酸用于合并原发性胆汁性胆管炎（PBC，该药唯一适应证）以外的 NASH 患者。
目前已有选择性非甾体类FXR激动剂（GS-9674）治疗NASH、PBC和原发性硬化性胆管炎的2期临床研究，这类药物能够避免奥贝胆酸的副作用。它们不仅可发挥类似奥贝胆酸的缓解NASH作用，还不会引起瘙痒和LDL升高。其他2个FXR激动剂（LMB763 和LJN452）也在进行2期临床试验。
Selonsertib
Selonsertib是1种凋亡信号调节激酶1（ASK1）选择性抑制剂。1项评估selonsertib（GS-4997）单独用药或联合单抗simtuzumab（SIM）治疗中重度肝脏纤维化（2/3期）NASH患者的2期临床试验表明，接受selonsertib治疗患者的肝脏疾病严重度相关指标包括纤维化分期、肝硬化进展、MRE及肝脏脂肪含量（MRI-PDFF结果）均有改善，肝脏纤维化缓解与selonsertib治疗24周后引起的其他肝损伤相关指标的减轻有关，但selonsertib联合SIM治疗与selonsertib单药治疗相比效果并无差异。
目前国际上已有2项3期临床试验，分别评估该制剂在肝纤维化3期的NASH患者和已发生肝硬化患者中的治疗效果。
Emricasan与CVC
Emricasan是一种可逆的胱天蛋白酶抑制剂。已有2项emricasan治疗NASH患者的2b期临床试验，1项是10 mg和100 mg治疗肝脏纤维化1～3期NASH患者72周的临床试验；1项是采用10 mg、50 mg和100 mg的emricasan治疗有肝硬化及严重门脉高压NASH患者，探索该药对NASH患者门脉高压治疗剂量的试验。
CVC是一种口服的趋化因子受体（CCR）2/5拮抗剂。1项CVC治疗NASH患者的2b期临床试验表明，治疗1年后，20%的NASH患者肝脏纤维化明显改善，安慰剂组改善率为10%。与安慰剂组相比，CVC治疗组易出现无症状的转氨酶升高。1项有关CVC治疗2/3期肝脏纤维化NASH患者的3期临床试验在进行中。
小结
NAFLD已成为慢性肝病和肝移植的主要病因，儿童NAFLD尤其是肥胖儿童NAFLD在明显增加。
肝活检仍是明确NAFLD诊断及疾病分期、分级的金标准。
目前唯一可行的治疗方法是改变生活方式以及减重。
迄今为止，药物研发的挑战是缺乏可替代死亡硬终点的可靠、无创临床终点，NASH逆转及纤维化的改善是目前临床试验可接受的终点。新型脂质代谢相关及抗纤维化的药物已进入3期药物临床试验，将使NAFLD患者受益。
NAFLD患者常见死因为心血管疾病、肝外肿瘤及肝脏相关并发症。所以在NAFLD治疗中，需要肝病、心血管、营养、内分泌以及肝移植等的多学科合作，共同管理患者，全力阻止疾病的进展，防止肝内及肝外并发症的发生。
《中国医学论坛报》2018年3月1日D1-3版
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