「主任查房」第18期：如何正确使用磺脲类降糖药？
作者丨徐乃佳 武汉市中医医院内分泌科主治医师
来源丨医学界内分泌频道
磺脲类药物（Sulfonylurea Drugs，SUs）是目前治疗糖尿病常用的口服降糖药物（Oral Antihyperglacemic Drugs，OADs）之一。在新型OADs不断问世的今天，磺脲类还能敌过这些新药吗？如何正确使用呢？用药技巧有哪些……
别急，本期主任查房，答案一一揭晓。
典型病例
患者女，55岁，因“口干多饮多尿2月”入院。2月前患者无明显诱因出现口干多饮多尿，伴乏力，未特殊诊治，今为求进一步医治来门诊，查空腹静脉血糖10.9mmol/L，餐后静脉血糖14.8mmo/L，遂以“糖尿病”收入院。既往体健。父亲患有2型糖尿病。
查体BMI 26.5kg/m2，生命体征稳定，未见阳性体征。
入院查血、尿、粪常规未见异常，ALT 55U/L↑，AST 60U/L↑，TC 6.2mmol/L，LDL-C 3.9mmol/L，HbA1c 9.2%，病毒性肝炎标志物阴性，空腹血胰岛素6.3 mU/L，餐后1小时血胰岛素50.2 mU/L，餐后2小时血胰岛素65.9 mU/L，超声示轻度脂肪肝，心电图、眼底检查及下肢血管超声正常。
初步诊断：2型糖尿病、肝功能不全、脂肪肝、血脂异常。考虑患者为新诊断2型糖尿病，血糖及HbA1c较高，拟给予二甲双胍+胰岛素强化治疗，但患者拒绝胰岛素治疗，而且患者经济状况不佳，能否在生活方式干预基础上，使用二甲双胍+SUs方案？
Q1
SUs在2型糖尿病高血糖治疗中地位如何？
A1：2016版《磺脲类药物临床应用专家共识》指出，SUs可作为二甲双胍不耐受或存在禁忌证的患者的起始治疗或二甲双胍治疗血糖控制不佳时的联合用药。2017年《中国2型糖尿病防治指南》将其列为单药治疗或二联治疗药物。2018年美国临床内分泌医师协会/美国内分泌学院（AACE/ACE）2型糖尿病指南亦作出此推荐。2018年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病指南指出，在二甲双胍存在禁忌症或不耐受，可以考虑包括SUs在内的其它OADs。在二联治疗时也可以选择包括SUs的方案。可见，问世60余年的SUs宝刀未老，在国内外2型糖尿病指南中依然占据重要地位。
Q2
患者处于较高血糖状态，BMI提示超重，使用SUs是否有效、合适？
A2：首先，SUs可引起患者体重增加，但超重或肥胖并不是其治疗的禁忌证。在联用二甲双胍等减轻体重的药物的情况下，体重增加的可能性小。SUs单药治疗可降低HbA1c 1%-2%，并可以与多种其他降糖药物联合应用。2018年ADA指南推荐9%≤HbA1c＜10%的新诊断2型糖尿病患者，可以进行OADs的二联治疗（包括选择第二代SUs）。所以患者虽然拒绝胰岛素治疗，但可以确定使用二甲双胍+SUs方案。
Q3
患者血胰岛素测定提示餐后胰岛素分泌高峰延迟（餐后2小时），胰岛素分泌功能受损，使用SUs会不会进一步加重胰岛β细胞功能衰竭？
A3：不会。UKPDS研究结果表明，SUs并未加速β细胞功能衰竭。胰岛素在β细胞的合成与合成过程为两个相互独立的过程，SUs能独立刺激胰岛素分泌，对胰岛素生物合成却没有影响。中国一项多中心研究结果显示，格列齐特缓释片强化治疗3个月后复查口服葡萄糖耐量试验，恢复为正常糖耐量或糖耐量受损者占22.83%。GREAT研究表明，格列美脲单药治疗16周后，稳态模型评估的β细胞功能指数（HOMA-β）显著升高，稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著降低。说明SUs强化治疗改善胰岛素分泌功能，还有胰岛素增敏作用。只要尚有胰岛功能，SUs就不必抛弃。
Q4
患者应该选择哪种SUs？怎么服用，如何调整剂量？
A4：SUs分为短效制剂和中、长效制剂。以餐后血糖升高为主的患者，宜选择短效制剂；以空腹血糖升高为主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜选择中、长效制剂。所以本例患者应选择中长效制剂，如格列美脲、格列齐特缓释片或格列吡嗪控释片等。此类药物宜从小剂量（0.5-1片）开始，每日1次，早餐前即可服用。根据血糖监测结果逐渐调整用量，一般每1-2周调整一次。
Q5
患者合并肝功能不全，类似肝功能不全或合并慢性肾脏病（CKD）者，SUs在使用前后需注意什么？
A5：使用SUs前，应评估患者肝肾功能。轻中度肝功能损伤者可适当减量。重度肝损害（ALT>8-10倍参考值上限或者ALT>3倍参考值上限且总胆红素TBiL>2倍参考值上限）者以及失代偿肝硬化患者禁用SUs以免造成低血糖。合并CKD时，需考虑SUs及其代谢产物蓄积引发的低血糖风险，常用SUs用法如下（表1）。经SUs治疗后需定期复查肝肾功能以便剂量调整。
表1 SUs在2型糖尿病合并CKD时的应用
Q6
SUs用于2型糖尿病合并心血管疾病（CVD）有是否安全无影响？
A6：2型糖尿病患者是CVD高危人群，降糖药物对于CVD的影响愈来愈受到重视。包括UKPDS和ADVANCE等多项大型临床研究结果均证实了SUs在降糖治疗中的心血管安全性。SUs主要作用于胰岛β细胞膜上的ATP敏感性钾通道（KATP），该通道是由调节亚基磺脲类受体（SUR）和通道形成亚基内向整流钾通道（Kir）按1:1比例组成的异源性八聚体(SUR/Kir6.x)。β细胞的KATP由Kir6.2与SUR1组成，心肌细胞的KATP由Kir6.2与SUR2A组成。
也就是说，SUs不仅作用于胰岛β细胞膜上的KATP，也作用于心肌细胞上的KATP。后一种情况使心肌细胞的KATP通道关闭，影响了心肌的缺血预适应机制，不利于缺血时心脏的自我保护。格列本脲与β细胞和心肌的KATP通道都有很高的亲和力，且不易与解离，而格列齐特、格列美脲对β细胞KATP选择性高。所以对于合并CVD者及其高风险患者，建议选择对KATP作用选择性高的SUs。
参考文献
1.Alan J. Garber,et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM-2018 EXECUTIVE SUMMARY.ENDOCRINE PRACTICE,2018, 24(1):91-120.
2.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2018. Diabetes Care,2018, 41(suppl 1):S1-S159.
3.母义明，杨文英，朱大龙，等.磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版).药品评价,2017,14(1):5-12.
4.王彤,祝开思.磺脲类药物的作用机制.药品评价,2012,9(4):10-12.
5.Uchizono Y, Alarcón C, Wicksteed BL,et al.The balance between proinsulin biosynthesis and insulin secretion: where can imbalance lead?.Diabetes Obes Metab. 2007 ,9 （Suppl 2）:56-66.
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