【生酮治疗】多囊卵巢综合征的生酮治疗

作者介绍

江波

首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤中心临床营养科副主任，教授

吴阶平医学基金会精准营养专业委员会主任委员；

中国医疗保健国际交流促进会中医分会常务委员；中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会 委员；

肿瘤内科领域，除进行常规化疗、分子诊断、精准治疗外，更注重于患者生存质量，生活适应性的治疗，创造性使用大剂量维生素C、生酮疗法等营养、代谢治疗成功延长了大批终末期患者的生存期。

多囊卵巢综合征的生酮治疗

文章来源：文鼎健康资讯

已授权《中国临床营养网》转载

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育龄妇女不孕症最常见原因之一，发病率占育龄妇女的5-10%。表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮，肥胖四连症1，于1935年由Stein和Leventhal首先归纳总结，故又称为Stein-Leventhal综合征。

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多囊卵巢综合征的病理生理基础

普遍认为PCOS在卵巢在体内过量的雄激素（尤其是睾酮）的作用下，出现低排卵或者不排卵的现象。其名称的来源于超声检查下可看见多个卵巢囊肿样改变，而这种囊肿样改变其实是大量的未成熟，不能进行排卵的卵泡。

大多数PCOS的妇女伴有胰岛素抵抗和肥胖。PCOS患者并无胰岛素结构异常和胰岛素抗体形成，也不存在肝脏对胰岛素的清除能力改变，研究表明PCOS的胰岛素抵抗的原因是胰岛素依赖的受体酪氨酸磷酸化水平下降。

高胰岛素血症可以：

• 直接上调17α-羟化酶的活性，从而促进雄激素前体的合成。
• 作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，增加GnRH的释放，提高黄体生成素（LH）/卵泡刺激素（FSH）>2~3，增加卵巢雄激素的合成和分泌，抑制卵泡成熟。
• 导致胰岛素样生长因子（IGF-1）的增多，促进卵泡膜细胞LH依赖性雄激素的产生。

肥胖人群中脂肪组织含有大量的芳香化酶，而芳香化酶也有利于将雄烯二酮转化为睾酮和雌酮，从而睾酮导致多毛症，而雌酮通过负反馈机制抑制FSH的合成。

PCOS和遗传背景也有密切的关系：

如：MDM2 SNP309 (rs 2279744)的多态性2，LH/绒毛膜促性腺激素（HCG）受体（rs13405728),胰岛素受体基因(rs2059807) ; C9orf3 （rs4385527，rs4385527）等一系列的单核苷酸多态性已被鉴定研究3

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生酮饮食/低碳水饮食

治疗多囊卵巢综合征的基本原理

体重管理是PCOS的一线治疗策略之一，减轻体重10~15%可以是部分患者恢复自发月经，胰岛素抵抗改善后。40~50%的PCOS恢复月经规则来潮，而以生酮饮食为代表的低碳水饮食，是营养干预PCOS最为合适的方法。

生酮饮食/低碳水饮食：

1）生酮饮食进行体重管理和2型糖尿病治疗的证据日益丰富4。

2）生酮饮食在血酮升高的同时，伴有血糖水平的下降。而PCOS普遍表现为糖耐量异常（impaired glucose tolerance, IGT)，或进展为2型糖尿病。1999年基于美国的人群研究，31.3%的PCOS患者糖耐量异常，7.5%则可诊断为2型糖尿病5。而在2014的相关研究中显示，为期2.6年的随访，初始糖耐量正常的PCOS患者有11.6%转化为IGT；而基线IGT异常的PCOS患者，33.3%转化为2型糖尿病6。因此，InternationalDiabetes Federation早已将PCOS列为2型糖尿病的高危因素。

3）生酮饮食可以增高机体各组织的胰岛素受体的合成和表达。胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征的主要代谢异常之一。而研究表明，生酮饮食尤其是限制能量的生酮饮食，可以促进组织胰岛素受体mRNA的表达，从而提高细胞胰岛素受体数量，而增加对胰岛素的敏感性7。

4）生酮饮食伴随的血糖水平下降和胰岛素受体表达水平升高，对胰岛素敏感性的增加，反馈性地抑制机体胰岛素的分泌，减少血胰岛素水平，从而改善高胰岛素血症，进而减少对IGF-1信号通路的作用。

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生酮/低碳水饮食治疗PCOS的临床实践

基于生酮饮食治疗PCOS的基础研究和理论基础，已有先行者进行了初步的临床研究工作：

• 2015年Jennifer L.等报道，对PCOS患者进行为期8周的低淀粉，低奶类的饮食干预发现，干预前后体重 (−8.61± 2.34 kg, p<0.001), BMI (−3.25 ± 0.88 kg/m2, p<0.001), 腰围 (−8.4± 3.1 cm, p<0.001), 空腹胰岛素 (−17.0± 13.6 μg/mL, p<0.001) 和两小时胰岛素 (−82.8 ± 177.7 μg/mL, p=0.03), and 胰岛素耐受HOMA模型 (−1.9 ± 1.2, p<0.001) ，总睾酮水平 (−10.0 ± 17.0 ng/dL, p=0.008),游离睾酮水平(−1.8 pg/dL, p=0.043)。此研究证明，生酮/低碳水饮食不仅对PCOS患者的体重，胰岛素抵抗有着显著改善，而且对PCOS并发的高雄性激素血症也有显著的作用8。
• 11名BMI>27的PCOS患者中，给与每天<20g的碳水化合物摄入的生酮饮食，经过24周后，平均体重下降12%，LH/FSH下降36%，空腹胰岛素下降54%，显著地改善了患者内分泌紊乱的现象9。
• 辅助给予1200 mg 长链ω-3脂肪酸/天，可以显著改善PCOS的慢性炎症状态，降低11.4%的空腹血糖，和胰岛素（-8.4%）水平，改善胰岛素耐受（-21.8%）10。

参考文献：

1. Franks S, Stark J, Hardy K. Follicle dynamics and anovulation in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update. 2008;14(4):367-378.
2. Chan Y, Jiang H, Yang X, et al. Polymorphism of MDM2 promoter 309 (rs 2279744) and the risk of PCOS. Gynecol Endocrinol. 2016;32(2):136-138.
3. Cui L, Li G, Zhong W, et al. Polycystic ovary syndrome susceptibility single nucleotide polymorphisms in women with a single PCOS clinical feature. Hum Reprod. 2015;30(3):732-736.
4. Abbasi J. Interest in the Ketogenic Diet Grows for Weight Loss and Type 2 Diabetes. JAMA. 2018;319(3):215-217.
5. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(1):165-169.
6. Celik C, Tasdemir N, Abali R, Bastu E, Yilmaz M. Progression to impaired glucose tolerance or type 2 diabetes mellitus in polycystic ovary syndrome: a controlled follow-up study. Fertil Steril. 2014;101(4):1123-1128 e1121.
7. Kinzig KP, Honors MA, Hargrave SL. Insulin sensitivity and glucose tolerance are altered by maintenance on a ketogenic diet. Endocrinology.2010;151(7):3105-3114.
8. Phy JL, Pohlmeier AM, Cooper JA, et al. Low Starch/Low Dairy Diet Results in Successful Treatment of Obesity and Co-Morbidities Linked to Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). J Obes Weight Loss Ther. 2015;5(2).
9. Mavropoulos JC, Yancy WS, Hepburn J, Westman EC. The effects of a low-carbohydrate, ketogenic diet on the polycystic ovary syndrome: a pilot study. Nutr Metab (Lond). 2005;2:35.
10. Rafraf M, Mohammadi E, Asghari-Jafarabadi M, Farzadi L. Omega-3 fatty acids improve glucose metabolism without effects on obesity values and serum visfatin levels in women with polycystic ovary syndrome. J Am Coll Nutr. 2012;31(5):361-368.

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