“如果早点做基因筛查就好了！”严秋（化名）很后悔。
今年40岁的严秋到复旦大学附属妇产科医院集爱遗传与不育诊疗中心就诊前，在之前，她从没听说过 Joubert综合征。
这是一种罕见遗传病，导致她两度怀上畸形胎儿。更令她震惊的是，她和丈夫均携带该病的隐性致病基因。幸而第三代试管婴儿技术给夫妇俩带来希望：经检测筛查，医生帮助他们获得一枚不携带致病基因的胚胎，移植到子宫，发育正常。
从第一代到第三代，试管婴儿技术飞速发展。在复旦大学附属妇产科医院，它不仅是帮助人们孕育健康宝宝的先进技术，更是探索基因密码的宝库。
基因筛查：揪出隐藏祸首
两年前，一份胎儿“头颅部分缺损、肾脏畸形”的检查报告，冲走了严秋一家对新生命降临的喜悦，怀孕近27周的严秋只得引产。没想到，1年后再次怀孕，噩梦重现，同样问题导致她再次于孕27周时引产。
夫妻俩急忙赶到上海市寻求帮助。“他俩非常焦虑，为什么两人都正常，却连续怀上两胎严重畸形的孩子？”严秋的主诊医生、复旦大学附属妇产科医院张月萍说。经检测，张月萍找到病因：严秋与丈夫均为 Joubert综合征隐性致病基因携带者。
“这是一种常染色体隐性遗传病，会导致患者小脑蚓部发育不良，临床表现包括阵发性呼吸过度或呼吸暂停、共济失调、发育迟缓、眼球运动障碍、认知缺陷等，发病率约为十万分之一，目前尚无法通过药物或手术治愈。”张月萍解释，这对夫妇携带的同一种隐性致病基因都遗传给了孩子。
集爱中心合影
第三代试管婴儿技术给夫妇俩带来生育健康宝宝的希望。经术前检查、促排卵、取卵、授精、养囊等过程，严秋夫妇得到3枚囊胚，再经遗传学检测，确定其中有1枚胚胎不携带致病基因，可以优先移植。这枚胚胎如同希望的种子，被移植到严秋的子宫里，并顺利着床。回想起来，严秋非常后悔“：如果我早点做基因筛查就不用受两次引产的苦了。”
“每个人自身都携带隐性致病基因，只是很多时候我们并不知道。”张月萍说，第三代试管婴儿技术就是把不知道变成知道，将干预提前至孕前，预防出生缺陷，减少家庭痛苦，也有效减轻社会负担。
截至 2017 年 11 月底，集爱已诞生近300名健康的第三代试管宝宝，并有100多位孕妇等待分娩。
PGH分析：打破遗传“魔咒”
第三代试管婴儿技术包括胚胎植入前遗传学诊断与胚胎植入前遗传学筛查。在此基础上，复旦妇产科医院自主创新研发胚胎植入前单体型连锁分析（PGH）。这是国际上首次通过全基因组单体型连锁分析技术，在胚胎移植前及时阻断染色体平衡易位向下一代的遗传传递，这也是国际生殖医学领域的一大重要突破。2017 年 2 月，全球首批成功应用全基因组PGH技术的试管婴儿出生。
PGH技术的关键在于：能实现正常型胚胎和易位型胚胎的精准区分。复旦妇产科医院孙晓溪教授坦言，为了解决这个问题，团队曾提出了一个大胆研究假设：能否通过构建家系全基因组单体型连锁分析，推断胚胎遗传的是父母的易位型染色体、还是正常染色体，进而判断胚胎的染色体状态是易位型、还是正常型？
胚胎学家正在工作
孙晓溪团队向复旦大学生殖与发育研究院求助。很快，他们得到复旦大学遗传工程国家重点实验室卢大儒教授的指导。他们反复推理论证，并收集标本，开始临床论证研究。
“2015年，我们纳入20个平衡易位患者家系，抽取夫妻双方及染色体有问题一方的父母或兄弟姐妹的血样标本，判断染色体异常是遗传、还是新发，进而采取不同的辅助生殖策略，保证胚胎植入前染色体正常。两年后，我们收获满意结果：有11个家庭成功生育健康宝宝。”孙晓溪说起研发过程，依然心潮澎湃。
目前，该院第三代试管婴儿技术能检测并预防所有单基因遗传病，如血友病、遗传性耳聋、多囊肾等“。我们遇到的每个单基因病种只有1例～2例，他们虽少见，却真实存在。”张月萍说，如果没有第三代试管婴儿的全基因检测平台，这些夫妇想生育健康的孩子的话，就只能碰运气了。
PGH技术的自主研发，预示着平衡易位携带者家庭遗传性的魔咒将被彻底破除，出生人口质量可得到有效提高。同时，它更显示出“交叉融合、开放共享”的学科建设新机制对于生殖医学研究的价值。
创新链：基因科技不再高冷
PGH技术的成功研发并非偶然，背后的支撑正是复旦大学生殖与发育研究院这一跨学科基础研究平台。
“长期以来，受传统学科分类影响，生殖与发育医学的主要理论与技术分散于妇产科学、儿科学、泌尿外科学、组织胚胎学、遗传学等学科。”复旦大学生殖与发育研究院院长王红艳表示，复旦大学整合校内生殖医学基地和平台，如遗传工程国家重点实验室、国家卫生计生委新生儿疾病重点实验室等，以妇产科医院等临床单位为主体，成立生殖与发育研究院。从基础研究、技术研发、临床论证到应用转化，一条科技创新链逐渐成形。
王红艳告诉记者，他们把目光锁定“金字塔顶”——阐释发育与生殖疾病的发病机制。临床有一类男性不育患者，他们有精子但存在畸形——精子尾巴特别短或没有尾巴，无法游向卵子，这是导致男性不育的重要原因之一。对此，生殖与发育研究院的张锋教授产生兴趣。“我们与临床密切结合，用基因组数据分析法，发现导致人类精子鞭毛多发形态异常的两个新致病基因CFAP43 和 CFAP44。”张峰说，利用基因组编辑技术建立小鼠模型，重复出病人的临床表型，进一步获得验证。幸而这两个新发现的致病基因都是常染色体隐性遗传。换句话说，有这类突变的男性不育患者，如能通过辅助生殖技术生育后代，即便是男孩，也不会遗传父亲的畸形精子症。相关研究成果发表于《美国人类遗传学杂志》，得到国际学界高度关注。
在王红艳看来，全生命周期的健康管理，对生殖健康提出更高要求：在生命源头通过对基因密码的探索，提升出生人口素质。这是生殖发育研究的使命。
鸣谢｜健康报
撰文｜王珏
