复发、难治性痛风，治疗起来很头疼，我就遇到过这样一位患者。
作者丨俞烜华 吴月萍
福建中医药大学附属人民医院风湿科
来源丨医学界风湿免疫频道
痛风是一种因嘌呤代谢异常导致的代谢相关性关节炎，据流行病学研究数据显示，中国目前高尿酸血症患者1.2亿，其中痛风患者1700万，现国内外针对痛风治疗的指南不断更新，治疗药物可满足多数痛风患者，但对于少数复发性、难治性的痛风仍显局限，某些患者或是对传统药物的反应较差，或是因为某些因素限制传统药物的使用。
近几年来，有文献报道生物制剂在难治性痛风中有不错的疗效。以下是笔者使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗一例复发性、难治性痛风的临床病例。
病例
患者曾某，男，23岁，BMI：37.82Kg/m2，以“反复下肢关节肿痛7年余，加剧6天”入院。
患者7年余前进食海鲜及饮酒后出现足第一跖趾关节、踝关节肿痛，夜间尤甚。3-4天后关节肿痛达高峰，自行服用非甾体类抗炎止痛药（NSAIDs）（具体不详）。后出现恶心、乏力等，查肝酶升高（具体不详），遂停用NSAIDs。当地医院予“秋水仙碱1片，q1h”，直至腹泻，症状可缓解。
此后双侧足第一跖趾关节、踝关节肿痛交替发作，多次查血尿酸波动在“522.7-640.5μmol/L”，不规律服用“秋水仙碱、甲泼尼龙、非布司他”等。2年前自行停用非布司他。1月余前劳累后出现左足第五跖趾关节肿痛，自行服用“秋水仙碱8片”，关节肿痛无缓解。数日后累及左踝关节，于当地医院静滴“甲泼尼龙40mg qd”，关节肿痛稍缓解，左踝关节仍肿痛，皮温高、肤色红，活动受限，后转诊我院。
查血常规：白细胞，12.3×109/L；中性粒细胞，7.6×109/L；血小板，422×109/L/L；超敏C反应蛋白，37.87mg/L。急诊全套：谷草转氨酶，60.7U/L；总胆红素，27.6umol/L；直接胆红素，60.7U/L；胆碱酯酶，12196U/L；谷丙转氨酶，101.6U/L；尿酸，810.1μmoll/L。血脂全套：总胆固醇，5.95mmol/L；低密度脂蛋白，4.14mmol/L。全腹彩超：重度脂肪肝。
予“甲泼尼龙24mg qd口服及碳酸氢钠碱化尿液、保肝降酶等治疗，数日后出现右踝关节肿痛，予曲安奈德右踝关节腔注射，症状稍缓解。后自行服用“秋水仙碱1片qd”，关节肿痛缓慢缓解，甲泼尼龙逐渐减量至4mg qd。
后复查血常规：白细胞，13.9×109/L；中性粒细胞，9.9×109/L；血小板，513×109/L。急诊全套：谷草转氨酶，80.8U/L；谷丙转氨酶，318.5U/L。患者肝酶较前明显升高，考虑“秋水仙碱”所致药物性肝损害，予暂停，继续予“甲泼尼龙4mg qd”预防复发，碳酸氢钠碱化尿液，加用“非布司他20mg qd”抑制尿酸生成。1周后复查肝功能：谷草转氨酶，44U/L；谷丙转氨酶，167.5U/L。
6天前无明显诱因出现右足第一跖趾关节红肿热痛复发，活动受限（图1），予“口服甲泼尼龙24mg qd×3天”，关节肿痛无明显缓解。后予“注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25mg皮下注射”，次日关节肿痛明显好转。4天后再次使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25mg皮下注射，患者关节肿痛完全缓解，随访1周，关节肿痛未发作（图2）。
目前患者服用非布司他20mg qd、碳酸氢钠1.0 tid、甲泼尼龙4mg qd，随访中。
图1 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗前右足第一跖趾关节
图2 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗1周后右足第一跖趾关节
讨论
此患者属于难治性痛风，其难治性不仅仅体现在累及多关节、病程长、合并总胆固醇高[1]，还体现在以下几个方面：
依据《2016年中国痛风诊疗指南》中指出，痛风急性期应早期进行抗炎止痛治疗（24小时内），推荐首先使用NSAIDs类缓解症状。依据临床试验显示，NSAIDs类抗炎止痛药导致肝酶升高，患者重度脂肪肝病史，肝功能异常，自诉既往服用NSAIDs类药物后出现恶心、乏力，肝酶升高，故NSAIDs类药物不可用。
依据痛风诊疗指南，若对NSAIDs类有禁忌者，建议单独低剂量使用秋水仙碱。患者重度肥胖，重度脂肪肝基础，肝功能异常，服用“秋水仙碱”后肝酶水平明显升高，停服后肝酶下降，考虑秋水仙碱可引起肝损害，故秋水仙碱亦不宜使用。
2016年指南推荐对急性痛风患者短期单用单用糖皮质激素（30mg/d，连续3天）可起到与NSAIDs类同样有效的镇痛作用，且安全性好，消化道不良反应小于秋水仙碱，适用于不耐受秋水仙碱及NSAIDs类急性发作期痛风患者。
此例患者痛风急性期使用口服、静滴、关节腔注射糖皮质激素等多种给药方式后关节肿痛缓解不明显，同时新发出现右踝关节肿痛，疼痛缓解期使用糖皮质激素预防复发，仍出现右足第一跖趾关节肿胀、剧烈疼痛、活动受限，考虑肥胖导致激素反应性差[2]，激素治疗效果有限。
痛风性关节炎是由于单钠尿酸盐沉积在骨质、软骨、滑囊和关节囊中而导致的炎症类反应，属于无菌性炎症。在痛风急性发病过程中，有多种炎症细胞、炎性因子参与其中，如多形核中性粒细胞、单核及巨噬细胞、肥大细胞、肿瘤坏死因子、白细胞介素1等[3]。
炎性细胞分泌或合成炎性因子，这些炎性因子激活中性粒细胞和血管内皮细胞中的一氧化氮合酶、磷酸酯酶A2等，导致炎症发生[4]。Matsukawa、Chapman等也通过临床和动物实验都证实了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在痛风关节炎症的发展过程中起到重要作用[5-7]。
肿瘤坏死因子是多种炎症因子之一，在炎症的发生发展过程起着重要作用，主要由活化的巨噬细胞，NK细胞及T淋巴细胞产生。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白主要作用于肿瘤坏死因子，可竞争性地与TNF结合，进而抑制TNF与细胞表面的TNF受体结合，抑制TNF的生物学活性，从而起到抗炎、抑制免疫的作用，临床中常用于强直性脊柱炎、类风湿关节炎等。
现临床中有许多生物制剂应用于难治性顽固性痛风的治疗的报道，生物制剂是这类痛风治疗研究的热点。2004年Tausche[8]首次应用依那西普成功治疗1例复发性难治性严重痛风石性痛风关节炎患者；2006年Fiehn C[9]用英夫利昔单抗治疗慢性痛风性关节炎，症状缓解明显；2013年韩依轩[10]应用依那西普治疗一例难治性痛风，随访3月关节肿痛未发作。
此例患者亦属于复发性、难治性痛风，且传统药物疗效欠佳，与患者及家属充分沟通后，予使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗，取得良好效果，与国内外报道一致[8-10]。
TNF-α拮抗剂对于复发性、难治性痛风有一定的疗效，可作为一种新的治疗选择，值得临床尝试。但目前仅有病例报道，无多中心RCT等研究，需进一步完善。
参考文献：
[1]张雄峰,李正胜,刘正奇,等.难治性痛风性关节炎的临床分析[J].中国骨与关节杂志, 2017(8):611-614.
[2]Lan Y J，Lin’M X，Zhan R．Mechanism of gouty and traditional Chinese medicine treament[J]．Chin J，Tradit Chin Med(中医药信息)，2001，18(5)：19-20．
[3]李鑫浩,赵树森.中医药治疗痛风性关节炎的研究进展[J].黑龙江医学, 2014(11):1235-1236.
[4]周琦,刘树民,董婉茹.“TLR2/4-NF-κB”信号转导通路在痛风性关节炎发病中的作用机制[J].中国药师, 2016, 19(9):1733-1736.
[5]唐春萍,江涛,田伟,等.痛风舒胶囊对痛风模型动物抗炎作用及机制的研究[J].中草药, 2007, 38(8):1225-1228.
[6]Matsukawa A, Yoshimura T, Maeda T, et al. Analysis of the cyto⁃kine network among tumor necrosis factor alpha, interleukin-1beta,interleukin-8, and interleukin-1 receptor antagonist in monosodium urate crystal-induced rabbit arthritis [J]. Lab Invest, 1998, 78(5):559-569.
[7]Chapman PT, Yarwood H, Harrison AA, et al. Endothelial activation in monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation:in vitro and in vivo studies on the roles of tumor necrosis factor alpha and interleukin-1 [J].Arthritis Rheum, 1997, 40(5):955-965.
[8]Fiehn C, Zeier M. Successful treatment of chronic tophaceous gout with infliximab (Remicade)[J]. Rheumatology International, 2006, 26(3):274.
[9]Tausche AK , Richter K, Grässler A, etal . Severe gouty arthritis refractory to anti-inflammatory drugs:treatment with anti-tumour necrosis factor alpha as a new therapeutic option[J] . Ann Rheum Dis , 2004, 63( 10) : 1351-1352.
[10]韩依轩,邱虹,杨文浩,等.肿瘤坏死因子拮抗剂成功治疗难治性痛风一例报告并文献复习[J].天津医药, 2013, 41(2):181-182.
