编译：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯
袁芃教授
国家癌症中心
中国医学科学院肿瘤医院
主任医师，教授，博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会秘书长
北京乳腺病防治学会国际医疗专业委员会主任委员
中国老年学会肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
北京乳腺病防治学会内科专业委员会常委
内分泌治疗是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的主要治疗手段。随着内分泌治疗的发展，耐药成为亟待解决的问题。近年来，大量研究探讨了内分泌治疗耐药的机制，已有不少靶向治疗新药临床研究取得成功。本文将主要介绍内分泌联合靶向治疗在逆转ER+乳腺癌耐药治疗上研究进展。
约70%的乳腺癌表达雌激素受体和/或孕激素受体，适合接受内分泌治疗。晚期转移性乳腺癌的治疗目的在于维持或改善患者的生存质量，延长患者的生存时间。国内外指南和共识均一致推荐，对于激素受体阳性(HR+)的晚期乳腺癌患者，除非存在肿瘤内脏危象，或疾病快速进展急需迅速控制，否则应优先推荐内分泌治疗。
随着内分泌治疗的广泛应用，内分泌治疗耐药成为临床上面临的重大问题。根据临床耐药模式的不同，ABC3指南将内分泌治疗耐药分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药定义为辅助内分泌治疗２年内或者晚期一线内分泌治疗不超过６个月即出现肿瘤复发转移或进展。继发性耐药定义为辅助内分泌治疗超过２年或者结束后１年内出现复发转移，或者一线内分泌治疗超过６个月出现肿瘤进展。如何进一步提高内分泌治疗疗效、克服内分泌耐药，已成为国内外研究的热点。近年来，对内分泌治疗耐药机制的研究，为克服内分泌耐药提供重要思路。研究显示，原发性耐药可能与ER缺失、ER基因突变以及协同刺激因子表达有关。而生长因子受体通路活化，细胞周期蛋白激酶(CDK)信号通路活化和肿瘤微环境改变是继发性内分泌耐药的主要机制。目前，已经有多个靶向治疗新药的临床研究在克服内分泌耐药上取得成功，以下将介绍该领域的主要研究进展。
1. 雌激素受体下调剂（SERD）
编码ER的基因ESR1发生突变后可以使ER不依赖雌激素而发生自磷酸化，可能是ER+乳腺癌继发性内分泌耐药的机制之一。在初治或接受过他莫昔芬治疗的患者中，几乎检测不到ESR1突变，但在芳香化酶抑制剂(AI)耐药后的患者中，约20-50%的患者可检测到ESR1突变。氟维司群属于ER下调剂，可高亲和力地结合、阻断并下调ER，包括突变的ERα蛋白，从而达到抑制肿瘤的作用。体外实验提示，高剂量的氟维司群可以有效抑制ESR1突变的乳腺癌细胞。临床试验结果也证实，ESR1突变的患者，接受氟维司群治疗显示出一定的疗效。
SoEFA研究中入组了723例非甾体类AI（NSAI）治疗后进展的绝经后HR+晚期乳腺癌，1:1:1随机分配至3个治疗组：氟维司群+阿那曲唑（n=243）、氟维司群+安慰剂（n=231）、依西美坦（n=249），主要终点为PFS。结果显示，在ESR1突变的患者中，含氟维司群方案组明显优于依西美坦单药组，mPFS分别为5.7个月和2.6个月（HR=0.52；95%CI：0.30-0.92；P=0.02）。
2. mTOR抑制剂
在ER+乳腺癌中，生长因子受体以及下游信号转导通路PI3K/AKT/m-TOR的活化是内分泌继发耐药的主要机制之一，抑制PI3K/AKT/m-TOR通路的异常激活可作为克服ER+乳腺癌内分泌耐药的治疗策略，其中mTOR抑制剂的研究最为成熟。在一项III期研究BOLERO-2中，纳入724例NSAI治疗失败后的绝经后ER+晚期乳腺癌患者，2:1随机接受依维莫司+依西美坦或单纯依西美坦治疗，主要终点为PFS。结果显示，联合治疗组可显著延长中位PFS，分别为6.9个月和2.8个月(HR=0.43; 95%CI: 0.35-0.54; P<0.001)，亚组分析提示，依维莫司联合治疗组的PFS与患者治疗线数和是否接受过氟维司群治疗无关。
在AI耐药的ER+晚期乳腺癌患者，氟维司群联合mTOR抑制剂也显示出较好的疗效。一项II期研究PrECOG0102，探索了氟维司群±依维莫司用于AI治疗耐药的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌，结果显示，氟维司群+依维莫司相比于单用氟维司群，可显著延长PFS，两组mPFS分别为10.4 vs. 5.1个月（HR=0.60；95%CI：0.40-0.92；P=0.02）。2017年SABCS乳腺癌大会报告的一项II期研究MANTA，评估了氟维司群联合不同给药方式的新型mTOR抑制剂 vistusertib、或联合依维莫司或氟维司群单药治疗ER+转移性乳腺癌的疗效。主要终点为PFS。结果显示，依维莫司联合氟维司群相比vistusertib（持续给药）联合氟维司群可显著延长PFS，中位PFS分别为12.3 vs. 7.6个月（HR=0.63）；相比氟维司群单药亦可显著延长PFS（12.3 vs. 5.4个月，HR=0.63）。
3. CDK4/6抑制剂
乳腺癌的发生与细胞周期的调控密切相关，尤其在ER+乳腺癌中，ER与cyclinD1通路之间存在着相互作用，ER以cyclinD1为转录靶点，促进cyclinD1-CDK4/6复合物的形成，发挥促肿瘤细胞增殖的作用。研究提示，他莫昔芬耐药可能与cyclinD1过表达有关，因此，CDK4/6抑制剂有望逆转ER+乳腺癌内分泌治疗耐药。III期研究MONARCH2，探索了氟维司群±Abemaciclib用于内分泌耐药后的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。研究入组669例患者，2:1随机分配接受Abemaciclib+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗，主要终点为PFS。结果显示，Abemaciclib+氟维司群组患者相比安慰剂组可显著延长PFS， mPFS分别为16.4 vs. 9.3个月（研究者评估，P<0.001）。III期研究PALOMA3评估了另一个CDK4/6抑制剂Palbociclib+氟维司群方案用于内分泌耐药后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究入组521例患者，2:1随机分配接受Palbociclib+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗，主要终点为PFS。在ITT人群中，Palbociclib+氟维司群相比安慰剂+氟维司群组，显著延长PFS（9.5 vs 4.6个月，P<0.001），此外，在既往接受过辅助/新辅助治疗的患者或在晚期阶段至少接过1次全身治疗的患者中，Palbociclib+氟维司群均显著优于安慰剂+氟维司群组。上述内分泌和靶向组合为内分泌耐药患者提供更多选择。
4. PI3K抑制剂
如上所述，PI3K/AKT/m-TOR通路的活化是内分泌继发耐药的主要机制之一。近年来，PI3K抑制剂的研究进展迅速，多个PI3K抑制剂已经进入临床研究。III期临床研究BELLE-2，评估了氟维司群±Buparlisib用于AI治疗。进展的HR+/HER2-绝经后局部晚期或转移性乳腺癌。患者1:1随机分配接受Buparlisib+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗。在筛选入组人群中，检测了患者PI3K通路的活性，分为激活，未激活和状态未知3组。结果显示，在总人群中，Buparlisib+氟维司群相比安慰剂组显著延长PFS（6.9 vs. 5.0个月）；在ctDNA PIK3CA突变的患者中，也观察到Buparlisib+氟维司群组有显著更长的PFS（7.0 vs. 3.2个月）。目前，还有其他的PI3K抑制剂正在进行临床研究，如III期研究SOLAR-1探索了氟维司群±Alpelisib方案用于AI治疗进展后的ER+/HER2-，PI3KCA状态明确的绝经后转移性乳腺癌患者。另一项II期研究评估了两个PI3K抑制剂Pictilisib或GDC-0980 联合氟维司群用于ER+PI3KCA状态明确的转移性乳腺癌患者。
5. 展望
随着对内分泌治疗耐药机制的研究进展，内分泌治疗联合分子靶向药物将有望精准克服耐药。目前，英国正在进行一项PLASMA MATCH研究，计划入组1000例晚期乳腺癌患者，采用dPCR对血浆ctDNA进行热点突变检测，检测到活性突变的患者则进入研究，根据突变位点的不同，分配至不同的治疗组，研究设计如下图。
综上可知，ER信号通路在调控乳腺癌细胞生长起关键作用。针对ER信号通路上关键信号分子的靶向治疗，为逆转乳腺癌内分泌治疗耐药提供重要策略。目前的研究显示，依维莫司、Palbociclib等靶向药物联合内分泌治疗已取得显著临床获益，更多逆转耐药的新型靶向药物也正在试验研究进行中。值得注意的是，氟维司群作为首个SERD药物，目前已成为各类分子靶向药物联合内分泌治疗的基石。此外，在初诊的ER+晚期乳腺癌患者中，氟维司群也是优选的一线治疗方案，III期临床研究FALCON显示，氟维司群500mg相比AI更有效，可显著延长PFS长达8.5个月。
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