通过心理治疗和药物治疗，抑郁症可以得到有效的治疗。但是找到合适的药物及剂量需要花费时间。
此外, 对于许多抑郁症患者来说, 多种药物尝试了都不见效, 症状仍然存在。这些人可能患有难治性抑郁症或顽固性抑郁症。虽然对难治性抑郁症的精确定义仍有不少争议，一般认为难治性抑郁症指在两种疗法或服用两种抗抑郁药后，症状仍未能缓解的抑郁症。
为什么有些人患有难治性抑郁症？患上难治性抑郁症有多种原因。一些人本身抑郁症较严重，难以治疗。此外，圣路易斯华盛顿大学Papakostas博士和Sheline博士说, 生理疾病和共病心理障碍——如药物或酒精滥用、进食障碍等，也使治疗变得复杂。严重的压力也会影响抑郁症的改善。
大量遗传、神经影像学和电生理学在研究难治性抑郁症的根本原因。研究人员可以确定的是: 顽固性抑郁症不是一个大脑区域或神经递质系统的结果。
研究初步表明，患有抑郁症的人可能在脑额叶和颞区有异常，血清素调节功能紊乱。另外，位于大脑皮层中线的膝下扣带回部（Cg25）也与抑郁症相关。当一个人经历悲伤时，膝下扣带回部就会被激活。它还与其他参与情绪、动机和睡眠的大脑区域相连。当抗抑郁药发挥药效时，这个区域就不那么活跃了。一些研究人员猜测, 在难治性抑郁症中，膝下扣带回部可能继续活跃。Papakostas博士说，总体而言，还没有足够的证据支持一个完整的难治性抑郁症成因理论。
另外，一些长期难治性疾病会被误认为难治性抑郁症。例如, Sheline博士讲, 甲状腺问题与抑郁症很像。双相情感障碍也类似难治性抑郁症。还有一种类似难治性抑郁症的疾病是长期轻度的抑郁症，被称为恶劣心境。如果一种治疗不起作用, 你的医生需要重新评估诊断。
Sheline说，药物治疗多少次无效，才需要进行更激进的治疗，目前还有不同意见。医生会根据不同患者情况来做决定, 患者需要知道足量足疗程是很重要的。每种抗抑郁药都有不同的治疗剂量范围, 药物剂量根据不同因素而定, 比如年龄。
Papakostas说，一般治疗周期是六周。如果有改善, 医生会建议病人继续服药6到12周。这就是为什么按照处方要求服药特别重要的原因。Sheline说，许多患者如果感觉好转，一周后就停止服药。这样，就没有足够的时间来观察改善情况。
遗漏或忘记服药会降低药物的功效, 使药看起来好像不适合你一样。同样重要的是要养成健康习惯, 例如从事体育运动和获得足够的睡眠, 以及管理压力。锻炼能改善情绪, 而压力和睡眠不足会加剧抑郁症。
如果一种抗抑郁药真的不起作用, 医生通常会开出不同类别的抗抑郁药。或者, 他们会开增强剂, 如锂或非典型抗精神病药物, 以提高抗抑郁药的功效。如果药物治疗和心理治疗都不见效, 还有一些其他选择：
ECT做法是把电极放在病人头皮上, 电极发出一个特定的电流引起大脑短暂痉挛。Sheline说，在20世纪50年代,因为在没有麻醉和高压的情况下进行， ECT的名声不佳。但今天, 这是一个完全不同的治疗。ECT实施全身麻醉, 电压被严格控制。Sheline 指出, 操作中还会通过减少脉冲来尽量减少副作用。有人担心ECT是患者被强迫进行的。Papakostas澄清说, ECT是自愿的, 需要病人的知情同意。
ECT确实有各种麻烦的副作用, 例如记忆力丧失和头痛。这就不难理解为什么病人们会犹豫使用这种疗法, Papakostas说。然而, Papakostas和Sheline 都认为, 大量的研究证实了ECT 的功效。Papakostas说，与药物治疗和心理治疗相比, ECT可能效果更快, 成功率更高。ECT在所有激进介入疗法中，被证明有效的研究数据最多。
经颅磁刺激 (rTMS)Papakostas说,这种疗法在研究数据质量上仅次于ECT。经颅磁刺激不需要麻醉或像ECT一样诱发痉挛。相反, 它创造一个磁场, 在大脑的特定区域产生电流。它通常用于轻度到中度抑郁症。美国食品和药物管理局已经批准了一种叫做 NeuroStar TMS的设备，用于治疗抑郁症。在一种抗抑郁药不起作用后可以使用它。
迷走神经刺激 (VNS)2005年, 美国食品和药物管理局（FDA）批准迷走神经刺激用于治疗难治性抑郁症。该装置通过手术植入颈部左侧的迷走神经上, 发出轻微的电脉冲。如果你不明白，可以想象心脏起搏器的情形。它每五分钟发送30秒脉冲到迷走神经。
十多年来, VNS 一直被用于治疗癫痫症。研究人员发现一些癫痫症病人情绪有改善，便开始研究 VNS 治疗顽固性抑郁症,。VNS 是否能有效治疗难治性抑郁症尚不清楚。它可能对一些人有很大帮助,但对另一些人却没有。Papakostas说, 到目前为止, "对VNS 的研究数据不可与ECT或rTMS相比。”
没有找到治愈抑郁症的疗法会非常令人沮丧和感到绝望。但是，付出更多的时间和努力, 同医生一道，你一定可以找到一个对你有效的治疗。保持乐观是很重要的。
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