非典型抗精神病药(SGAs)不但阻断多巴胺D2受体起到抗精神病作用，而且明显的阻断5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放，起到缓解抑郁、焦虑的作用，而后者即为增效治疗的理论基础。
就定义而言，SGAs对5-HT2A受体的亲和力强于D2受体。阻断5-HT2受体对于人类及其他动物而言均可产生抗焦虑效应，这一进程可同时改善焦虑障碍及抑郁障碍相关的焦虑症状。
此外，5-HT7受体同样涉及多维度的功能。阻断该受体可减弱睡眠位相前移，抑制快动眼睡眠。动物模型中，特异性5HT7受体拮抗剂SB-269970具有抗焦虑及抑郁效应。阻断5-HT2C受体同样可以抗焦虑。在不同模型中，5-HT1A受体拮抗剂及激动剂显示出抗焦虑及导致焦虑的效应，5HT1A受体部分激动剂丁螺环酮及吉吡隆可同时改善焦虑及抑郁症状。部分SGA具有5-HT1A受体部分激动作用。
鉴于所有SGAs均可相对较低的剂量下阻断5-HT2A受体，并与其它5-HT受体具有不同程度的亲和力，人们可能会期待所有SGAs均具有一定的抗焦虑作用。然而，治疗剂量是一个重要的考量因素。在那些未显示出SGAs抗焦虑效应的研究中，SGAs的使用剂量平均高于那些显示出抗焦虑效应的研究。
SGAs还可通过拮抗组胺H1受体缓解焦虑。部分SGAs还可阻断去甲肾上腺素α1受体，这一效应有望缓解PTSD个体的症状。例如，随机双盲安慰剂对照试验表明，奥氮平可改善非战斗群体PTSD患者的症状（α1 Ki = 54 nM）。
抗抑郁作用抗抑郁方面，数据显示，非典型抗精神病药在低于抗精神病所需剂量时具有改善抑郁的作用，而随着剂量的增高，阻断D2受体效应上升，这种优势不复存在，甚至也会引发药源性抑郁。因此，抗精神病治疗抑郁时应使用更低剂量。
一般而言，所有的非典型抗精神病药都具有抗焦虑疗效，但抗抑郁效应就并不是所有抗精神病药物都具备的。2008年FDA批准阿立哌唑作为联用药物治疗成人重性抑郁，继之喹硫平、奥氮平等也获得批准，现在被获准用于重性抑郁障碍增效治疗的非典型抗精神病药有：阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、鲁拉西酮、利培酮和齐拉西酮。
尽管抗精神病药在抗抑郁治疗中扮演着一定的角色，但考虑到潜在的成本及危害，即便从个体化治疗的角度出发，也应避免不必要或过早使用此类药物。最新版《中国抑郁障碍防治指南》建议如下：
通常，抗抑郁剂尽可能单一使用。对难治性病例可以联合用药以增加疗效（3/B）；伴有精神病性症状的抑郁症，应该采取抗抑郁剂和抗精神病药物合用的药物治疗方案（1/A）。
对于依从性好的患者，如果抗抑郁剂的剂量达到个体能够耐受的最大有效剂量或足量（药物剂量上限）至少4周仍无明显疗效，即可确定药物无效并考虑换药（1/A）。
当换药治疗无效时，可考虑2种作用机制不同的抗抑郁剂联合使用以增加疗效，一般不主张联用2种以上抗抑郁剂，很少证据表明2种以上抗抑郁剂联合治疗有效。
也可以考虑其他治疗方式，附加锂盐（1/A）、非典型抗精神病药（患者可以不伴有精神病性症状）（1/A）或三碘甲状腺原氨酸（T3）（2/B）等常常有效。
